1997年，人類(lèi)首次對hPD-1的基因結構和染色體位置以及免疫調節作用進(jìn)行了解析。20年來(lái)，科學(xué)界已經(jīng)獲得了hPD-1作為免疫檢查點(diǎn)的重要知識。新的hPD-1抑制免疫療法已經(jīng)徹底改變了人類(lèi)癌癥的治療方式，并為一些沒(méi)有治療方案的病人帶來(lái)了持久的反應。但在基于hPD-1免疫療法臨床應用中也遇到了很多問(wèn)題，困擾著(zhù)很多學(xué)者和科學(xué)家。
缺乏PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制反應的生物標記物
對癌癥治療的PD-1通道進(jìn)行封閉是建立在PD-1途徑信號抑制的內生抗腫瘤免疫反應的基礎上的。因此，這種方法的有效性很大程度上依賴(lài)于腫瘤細胞的PD-1配體的表達，這就意味著(zhù)腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的抑制作用將通過(guò)PD-1信號傳導。
臨床中，只有一小部分患者受益于PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制治療，因此有選擇性地針對這一人群進(jìn)行治療是至關(guān)重要的。目前，一種使用22C3抗體對PD-L1進(jìn)行免疫組織化學(xué)(IHC)染色法得到了FDA的批準，作為一種診斷伴侶為pembrolizumab篩選NSCLC患者。對其他能預測臨床結果的生物標記物的研究也正在進(jìn)行中，目前包括與IFN-γ相關(guān)的基因標簽、腫瘤突變積存量、錯配修復基因的缺陷，以及與PD-L1+細胞接近的細胞**T細胞。具有較高的突變負荷的腫瘤顯示出更多的新抗原，這些抗原可能誘發(fā)抗腫瘤免疫反應，這意味著(zhù)患者對免疫檢查點(diǎn)抑制的反應更大。
不幸的是，確定哪些患者最有可能對免疫檢查點(diǎn)抑制劑作出反應，并不容易做出判斷。即使是對PD-L1表達的描述在預測臨床結果方面也表現出了沖突的結果。例如，在患有鱗狀細胞肺癌和卵巢癌的患者中，PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制的臨床試驗沒(méi)有顯示腫瘤組織的PD-L1表達和治療的臨床效果之間的相關(guān)性。類(lèi)似研究也發(fā)現，黑色素瘤患者的高突變負荷和腫瘤反應之間沒(méi)有必然的聯(lián)系。
另一項挑戰是，檢測能夠預測患者治療響應的生物標志物，與用標準反應標準來(lái)確定免疫治療的響應是不相稱(chēng)的。與標準療法不同，這種響應測試一般采用放射照相技術(shù)，間隔期在6-8周。考慮到功能性效應T細胞同腫瘤位點(diǎn)的結合，免疫檢查點(diǎn)封閉療法能夠延遲腫瘤響應所需的時(shí)間。在這段時(shí)間內，腫瘤成像似乎擴大了，但最終還是會(huì )出現退化。
免疫療法耐受性
如果PD-1介導的適應性免疫耐受不是腫瘤免疫抵抗的主要機制，或者患者無(wú)法對腫瘤產(chǎn)生特異性反應，腫瘤可能不會(huì )對單一的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制產(chǎn)生反應。造成這種原發(fā)性或適應性耐受的因素可能是腫瘤細胞固有或非固有的。此外，許多患者表現出對免疫療法的耐藥性，在此過(guò)程中，他們的癌細胞僅僅會(huì )在一段時(shí)間內作出響應。
免疫細胞先天性免疫耐受和與腫瘤細胞適應性耐受的作用方式以及Anti- PD-1/PD-L1 mab作用途徑[來(lái)源: Current status and perspectives in translational biomarker research forPD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade therapy, Ma et al. Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:47]
目前正在考慮各種方法來(lái)對抗免疫療法的耐藥性，包括增強內源性T細胞功能，以及對抗原特異性T淋巴細胞的移植。這些TILs可以在體內進(jìn)行擴增，可以通過(guò)基因修飾靶向于腫瘤抗原，或者通過(guò)T細胞受體或嵌合抗原受體的轉導來(lái)抵抗腫瘤抗原。這種細胞移植的一大挑戰是識別腫瘤抗原，為了細胞的減小**作用，腫瘤表面抗原不被正常組織表達。
避免免疫療法耐受的另一種方法是聯(lián)合治療。例如，血清/蘇氨酸蛋白激酶BRAF和有絲分裂蛋白的蛋白激酶/胞外信號激酶(MEK)抑制劑(分別是達拉非尼和曲美替尼)的治療導致了PD-L1在轉移性黑色素瘤的小鼠模型中的上調。在同一項研究中，達拉非尼和曲美替尼治療時(shí)，同時(shí)使用了PD-1阻礙治療，大大的增加了抗腫瘤治療效果。靶向治療可能會(huì )極大地增強患者對免疫療法的響應，但選擇適當的時(shí)間、劑量、序列和藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，可能是決定組合策略的關(guān)鍵。
PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制后的超漸進(jìn)性疾病
近年來(lái)，免疫療法已經(jīng)徹底改變了某些癌癥的治療方法。盡管如此，最近的證據表明，PD-1通道阻礙療法的治療可能會(huì )在某些病人身上產(chǎn)生事與愿違的效果。2016年，研究者第一次報道了關(guān)于使用抗PD-1/PD-L1 mAbs的病人超漸進(jìn)性疾病證據。在此之后，對131名患者的腫瘤生長(cháng)率進(jìn)行了回顧，結果發(fā)現有9%的患者出現了加速腫瘤生長(cháng)的“超漸進(jìn)性”疾病。這一現象被發(fā)現與高齡和糟糕的整體生存率有關(guān)。
因此，當前的挑戰不僅包括獲得能夠預測免疫治療的積極的臨床反應的生物標記物，還能預測并因此避免患者中出現的過(guò)度反應。最近，一項對155人進(jìn)行抗PD-1/PD-L1治療的研究，報告了所有6個(gè)MDM2/MDM4病人，在不到2個(gè)月的時(shí)間里經(jīng)歷了治療失敗(TTF)，而6個(gè)病人中有4人表現出了一種超漸進(jìn)性反應。10例EGFR突變的患者中有8例經(jīng)歷了不到2個(gè)月的TTF，10例中有2例表現出超漸進(jìn)性反應。值得高興的是，超漸進(jìn)性反應可能僅僅局限于抗PD-1/PD-L1單一治療，而不包括PD-1路徑阻礙的聯(lián)合治療。
總之，雖然hPD-1阻斷療法已經(jīng)在多種類(lèi)型的實(shí)體和血液腫瘤中證明了臨床療效，但是對這類(lèi)治療反應預測的生物標記物仍然沒(méi)有完全闡明。對免疫療法的耐藥性是臨床應用的一個(gè)問(wèn)題，而與治療相關(guān)的“超漸進(jìn)性”疾病也正在成為需要進(jìn)一步研究的一個(gè)問(wèn)題。在這個(gè)個(gè)性化醫療和精密醫學(xué)的時(shí)代，鑒別出那些真正能從hPD-1阻斷免疫療法中獲益的患者，并獲得積極的臨床反應，和之前相比更為重要。因此，需要進(jìn)行更多的研究，以獲得更全面的hPD-1介導的免疫檢查點(diǎn)調控機理，并為那些對PD-1路徑阻礙免疫療法有良好反應率的患者群體提供確切的生物標記物和基因標記。hPD-1風(fēng)雨歷程20年后，接下來(lái)的征途可謂依然充滿(mǎn)艱辛和挑戰。
來(lái)源：Kristin Nicole Berger, Jeffrey Jiayu Pu , PD-1 pathway and its clinical application: A 20 year journey after discovery of the complete human PD-1 gene. DOI:10.1016/j.gene.2017.09.050
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