目前，已經(jīng)獲批上市的PARP抑制劑共有四款，分別是阿斯利康的奧拉帕利(Olaparib)、美國克洛維斯腫瘤公司的蘆卡帕利(Rucaparib)、Tesaro公司的尼拉帕利(Niraparib)以及輝瑞的他拉唑帕利(Talazoparib)，當前獲批的適應癥主要是卵巢癌和乳腺癌，不過(guò)各公司也一直在探索它們在新領(lǐng)域的治療作用，預計新適應癥的獲批也是指日可待。當前以上四家共同瓜分PARP抑制劑市場(chǎng)，但誰(shuí)更具優(yōu)勢，下面筆者將慢慢給大家分析。
PARR抑制劑的發(fā)現及其作用機制
PARP即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，在DNA損傷斷裂時(shí)它會(huì )被激活，從而識別并結合到DNA得斷裂位置上，并進(jìn)一步激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復過(guò)程。研究發(fā)現正常細胞不止PARP這一個(gè)修理工，BRCA 基因產(chǎn)生的蛋白也具有修復功能。正常細胞擁有這套雙保險機制，如果BCRA正常，PARP抑制劑仍阻擋不了癌癥細胞的修復，但是如果BCRA無(wú)法正常工作，PARP抑制劑就可以實(shí)現只殺死癌細胞而不殺正常細胞的作用。
PARP 抑制劑+BRCA 基因突變就是我們所說(shuō)的"合成致死"，簡(jiǎn)單來(lái)講就是當兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)會(huì )導致細胞死亡，而這兩種基因／蛋白中如果只有一種異常則不會(huì )導致細胞死亡。自此PARP抑制劑應運而生，成為新的癌癥靶向治療藥物。
已獲批PARP抑制劑及最新研究進(jìn)展
利用合成致死原理，接受PARP抑制劑治療的動(dòng)物可成功地收縮實(shí)體腫瘤細胞，這給難治性腫瘤的治療帶來(lái)了希望。迄今為止，美國FDA總共批準了四款PARP抑制劑，分別是奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，詳見(jiàn)下表：
? 奧拉帕利是美國FDA批準第一個(gè)PARP抑制劑，商品名Lynparza，于2014年12月上市，用于鉑敏感復發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療。它也是用于BRCA突變鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的首 個(gè)PARP抑制劑，且于同年獲EMA批準單藥用于卵巢癌成人患者的維持治療。目前其適應癥已經(jīng)擴大到乳腺癌、輸卵管癌、胰 腺癌等，且臨床地位也進(jìn)一步得到了提升。更值得慶祝的是，奧拉帕利于2018年8月獲NMPA批準用于治療卵巢癌，成為國內唯一獲批的小分子靶向PARP抑制劑，但是其價(jià)格太貴，惠及人群還是很少。近日，奧拉帕利在治療轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）男性患者的3 期臨床試驗PROfound中也取得積極結果。
? 蘆卡帕利是美國獲批的第二款PARA抑制劑，最初由輝瑞研發(fā)，但在賽諾菲的首 個(gè)PARP抑制劑Ⅲ期研究失敗后，輝瑞將蘆卡帕利轉讓給美國克洛維斯公司（默沙東把尼拉帕利授權給了Tesaro）。2016年12月美國FDA加速批準其上市，商品名為Rubraca，這也拯救了搖擺不定的克洛維斯生物醫藥公司。
? 尼拉帕利于2017年3月被FDA批準用于復發(fā)性上皮性卵巢，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，商品名Zejula，是美國FDA批準的首 個(gè)無(wú)需BRCA突變或其他生物標志物檢測就可用于治療的PARP抑制劑。同年11月，EMA批準其用于維持治療對含鉑化療完全或部分緩解的復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。2016年的時(shí)候，再鼎醫藥與TESARO達成戰略合作協(xié)議，獲得尼拉帕利在中國市場(chǎng)的獨家研發(fā)和銷(xiāo)售權，并于2018年在中國香港獲批，用于對含鉑化療完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的鉑敏感復發(fā)性高級別漿液性的上皮卵巢癌患者的治療。目前在內地還沒(méi)有獲批任何適應癥，但再鼎醫藥在研究尼拉帕利在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多個(gè)瘤種中的應用（研發(fā)代碼為ZL-2306），其中ZL-2306維持治療卵巢癌和小細胞肺癌的研究已在中國進(jìn)展至臨床3期，另外還有4項研究進(jìn)展至臨床2期。
? 他唑拉帕利由輝瑞研發(fā)，具有雙重作用機制，不僅能夠阻斷PARP酶的活性，還可以將PARP酶束縛在DNA損傷位點(diǎn)，于2018年10月獲FDA批準用于乳腺癌。目前還有3項關(guān)于其治療卵巢癌的臨床研究，其中有2項I和II期的臨床研究尚在開(kāi)展中，已經(jīng)完成的I研究結果顯示：Talazoparib后線(xiàn)治療gBRAC突變的卵巢癌患者的ORR為42％。
四分天下，哪家更強
已經(jīng)獲批上市的這四款PARP抑制劑，結構相似，都有一個(gè)與NAD+競爭結合PARP的煙酰胺部分。從分子結構上來(lái)判斷哪個(gè)更強，還很難下定論，而且也沒(méi)有頭對頭的臨床實(shí)驗，且各個(gè)臨床入組的患者又有區別，直接比較難。但至于誰(shuí)潛力，還需以臨床結果為導向。從目前獲批的適應癥范圍和現有數據來(lái)看，奧拉帕利不僅安全性更好，而且還占據先發(fā)優(yōu)勢。2017年全球PARP抑制劑的銷(xiāo)售額達4.62億美元，其中奧拉帕利就占據了64%的市場(chǎng)份額，而蘆卡帕利和尼拉帕利僅占據36%的市場(chǎng)份額。并且阿斯利康對奧拉帕利寄予了厚望，預計其年銷(xiāo)售額峰值有望突破20億美元。
目前，PARP抑制劑在卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌等相關(guān)適應癥上已經(jīng)獲批，前列腺癌也有不錯的臨床效果，肺癌、胃癌的適應癥也在開(kāi)拓中。并且越來(lái)越多的研究也證明PARP抑制劑與免疫細胞療法聯(lián)合也是非常有希望的方向。相信在不遠的將來(lái)，PARP抑制劑的適應癥有望拓展到更大的領(lǐng)域，造福更多的患者。而且國內眾多企業(yè)也開(kāi)始布局PARP抑制劑市場(chǎng)，且有些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，相信國人有望早日用上價(jià)廉質(zhì)優(yōu)的PARP抑制劑。
參考資料：
[1] FDA approves talazoparib for gBRCAm HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. Retrieved October 16, 2018.
[2] Pilié P G, Tang C, Mills G B, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer.
[3]Olaparib forMetastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New EnglandJournal of Medicine. June 4, 2017.
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