恒瑞氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期！各巨頭搶坐國內PARP抑制劑“第二把交椅”

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作者：菜菜來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2019-03-08

近日，恒瑞的PARP抑制劑氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期臨床，用于治療復發(fā)性卵巢癌。氟唑帕利之前為豪森所有，現在由恒瑞申請臨床，該藥所有權現應該屬于恒瑞。

隨著(zhù)氣溫回升，醫藥行業(yè)的春天似乎也來(lái)了。近日，恒瑞的PARP抑制劑氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期臨床，用于治療復發(fā)性卵巢癌。氟唑帕利之前為豪森所有，現在由恒瑞申請臨床，該藥所有權現應該屬于恒瑞。

恒瑞氟唑帕利挺進(jìn)Ⅲ期

（資料來(lái)源于"藥物臨床試驗登記與信息公示平臺"）

十大熱門(mén)靶點(diǎn)之一

PARP目前是全球制藥領(lǐng)域十大熱門(mén)靶點(diǎn)之一。

PARP全稱(chēng)是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復酶，在DNA修復通路中起關(guān)鍵作用。PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌癥療法，也是第一種成功利用合成致死（Synthetic Lethality，SL）概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物，其作用機制為：

當兩種不同的基因或蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)會(huì )導致細胞死亡，而這兩種基因/蛋白中如果只有一種異常則不會(huì )導致細胞死亡。PARP1的作用是通過(guò)與DNA損傷位點(diǎn)相結合（大多為單鏈DNA斷裂）并且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成。通過(guò)這個(gè)催化作用，PARP1能夠募集其它DNA修復蛋白到損傷位點(diǎn)共同修復DNA損傷。PARP抑制劑通過(guò)與PARP1或PARP2催化位點(diǎn)的結合，導致PARP蛋白無(wú)法從DNA損傷位點(diǎn)上脫落。被束縛在DNA上的PRAP在DNA復制時(shí)會(huì )導致DNA復制叉停滯和DNA復制無(wú)法順利進(jìn)行。這時(shí)候，細胞通常會(huì )激發(fā)稱(chēng)為同源重復修復（Homologous Recombination Repair，HRR）的修復方法來(lái)修復這個(gè)錯誤。BRCA1、BRCA2和其它稱(chēng)為"類(lèi)BRCA"（BRCAness）的蛋白在HRR中起到重要作用，當這些蛋白功能受損導致HRR功能失常時(shí)，細胞運用的其它DNA修復方法通常會(huì )引入大規模的基因組重組，從而導致細胞死亡。

PARP的作用機制

（圖片來(lái)源于《科學(xué)》）

雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯(lián)系在一起，但是它對其它腫瘤也可能產(chǎn)生療效。許多腫瘤細胞雖然沒(méi)有BRCA1/2種系基因突變，但是由于其它原因導致HRR缺陷，這些腫瘤細胞也可能對PARP抑制劑敏感，因此PARP抑制劑的應用范圍相對來(lái)說(shuō)比較廣。

全球共有4款PARP抑制劑上市

目前全球共有4款PARP抑制劑上市，分別是奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利以及拉唑帕利，其中只有奧拉帕利在中國上市。

全球共有4款PARP抑制劑上市

（資料來(lái)源于FDA、EMA、NMPA）

可以看出，這幾款PARP抑制劑的適應癥集中在卵巢癌和乳腺癌這兩個(gè)領(lǐng)域，并且都采取"曲線(xiàn)救國"的方法，先以四線(xiàn)或三線(xiàn)上市，再逐步向二線(xiàn)和一線(xiàn)拓展。

市場(chǎng)規模在10億美元左右

目前全球PARP抑制劑市場(chǎng)規模大約為10億美元。從下圖可以看出，PARP抑制劑前幾年不溫不火，直到Lynparza在2018年出現了極其顯著(zhù)的放量。Lynparza獲批的適應癥是卵巢癌、乳腺癌，就在前幾天還傳來(lái)了可以延緩胰腺癌患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險的好消息。

PARP抑制劑全球銷(xiāo)售額

（數據來(lái)源于各公司年報）

還有幾款挺進(jìn)臨床Ⅲ期，國內巨頭搶坐"第二把交椅"

除了已上市的4款PARP抑制劑外，還有幾款已經(jīng)挺進(jìn)Ⅲ期，分別是艾伯維的Veliparib、百濟神州的BG290、恒瑞的氟唑帕利。

其中，百濟神州的BG290相繼開(kāi)展了胃癌、乳腺癌以及卵巢癌的Ⅲ期；而艾伯維不走尋常路，并未在卵巢癌和乳腺癌這兩個(gè)適應癥中廝殺，選擇在NSCLC中突破，Veliparib有望成為全球第一個(gè)用于NSCLC的PARP抑制劑；此外，再鼎醫藥除了卵巢癌外，也在國內開(kāi)展了小細胞肺癌的Ⅲ期臨床，阿斯利康在中國開(kāi)展了乳腺癌的Ⅲ期臨床。

未來(lái)到底誰(shuí)能坐上國內PARP抑制劑的"第二把交椅"，我們拭目以待。

作者簡(jiǎn)介：菜菜，上海交通大學(xué)藥學(xué)碩士，曾工作于科學(xué)技術(shù)情報研究所，現為藥監系統從業(yè)人員，擅長(cháng)解讀行業(yè)法規、最新藥研動(dòng)態(tài)等。

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