近年來(lái)，靶向治療在腫瘤治療中扮演的角色愈發(fā)重要，今天筆者將為大家詳細介紹乳腺癌治療領(lǐng)域的新貴--CDK4/6抑制劑。目前輝瑞的Palbociclib、諾華的Ribociclib和禮來(lái)的abemaciclib已經(jīng)獲批上市，并形成三足鼎立之勢，其中輝瑞的Palbociclib憑借先發(fā)優(yōu)勢，2018年全球銷(xiāo)售占CDK4/6抑制劑市場(chǎng)的89%，然而近年來(lái)Palbociclib的年增長(cháng)率逐漸下降，再加上眾多企業(yè)布局該領(lǐng)域，以后誰(shuí)將統領(lǐng)CDK4/6抑制劑市場(chǎng)，仍不可知。
CDK4/6抑制劑是個(gè)什么鬼？
CDK，即細胞周期蛋白質(zhì)依賴(lài)性激酶，在細胞周期調控中起重要作用，其中CDK4/6通過(guò)與細胞周期蛋白D結合，可磷酸化視網(wǎng)膜細胞瘤基因（Rb），從而釋放轉錄因子E2F，促進(jìn)細胞周期相關(guān)基因的轉錄，使細胞進(jìn)入S期。研究發(fā)現在ER+乳腺癌中，CDK4/6的過(guò)度活躍非常頻繁，且CDK4/6是ER信號的關(guān)鍵下游靶標。臨床前數據表明，CDK4/6和ER信號雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長(cháng)。
眾所周知，無(wú)限的增殖和細胞周期失調是腫瘤的基本特征，而CDK4/6抑制劑不僅可以有效地阻滯腫瘤細胞從G1期進(jìn)展到S期，并且能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長(cháng)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。另外一方面 ，CDK4/6抑制劑的潛在作用機制還能夠延緩或克服內分泌耐藥并增強內分泌治療的療效。這也是CDK4/6抑制劑相對于其它靶向藥物所具有的的特殊優(yōu)勢。
作為近年來(lái)乳腺癌治療領(lǐng)域的新貴，CDK4/6抑制劑正迅速改變HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局，它可以有效地克服或延遲內分泌抵抗的出現，為晚期患者爭取更多的生存時(shí)間
CDK4/6抑制劑三大巨頭，輝瑞Palbociclib占據大半壁江山
目前，已經(jīng)FDA批準上市的CDK4/6抑制劑共有三款，分別是輝瑞的Palbociclib、諾華的Ribociclib和禮來(lái)的abemaciclib，其獲批時(shí)間和適應癥詳見(jiàn)下表：
Palbociclib是FDA批準的首個(gè)CDK4/6抑制劑，2015年2月，基于一項II期研究（PALOMA-1）被FDA加速批準聯(lián)合來(lái)曲唑用于絕經(jīng)后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療。2016年2月，根據一項隨機對照III期研究（PALOMA-3）FDA批準其擴大適應癥的申請--聯(lián)合氟維司群用于既往內分泌治療失敗的HR+/HER2- 絕經(jīng)后晚期乳腺癌。Ribociclib基于一項名為MONALEESA-2的III期研究結果，于2017年3月被FDA批準用于絕經(jīng)后婦女HR + / HER2-晚期乳腺癌的一線(xiàn)治療。而Abemaciclib作為第三個(gè)獲批CDK4/6抑制劑，基于MONARCH-3研究的結果，于2018年2月被批準聯(lián)合芳香酶抑制劑（AI）用于絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌的一線(xiàn)治療。而且Abemaciclib是第一個(gè)也是唯一一個(gè)聯(lián)合氟維司群顯著(zhù)延長(cháng)絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后患者壽命的CDK4/6抑制劑。（上述相關(guān)的臨床研究信息見(jiàn)下圖）。
在A(yíng)SCO2018年會(huì )上，輝瑞、諾華和禮來(lái)均公布了各自CDK4/6抑制劑對激素受體＋HER2-的乳腺癌患者的III期臨床試驗數據。研究數據顯示，無(wú)論是一線(xiàn)或二線(xiàn)、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后，三個(gè)CDK4/6抑制劑均可顯著(zhù)提高客觀(guān)有效率、延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。尤其是在一線(xiàn)治療中，三個(gè)CDK4/6抑制劑均可延長(cháng)PFS 10個(gè)月以上。而在二線(xiàn)治療中，氟維司群±三個(gè)CDK4/6抑制劑的療效更是驚人的一致，風(fēng)險比均在0.5～0.6之間，即能夠降低約40%～50%的疾病進(jìn)展風(fēng)險。
目前，還沒(méi)有頭對頭的臨床研究比較3種藥物的療效，但與內分泌單藥治療的數據相比，3種CDK4/6抑制劑的療效相當，但不良反應譜略有差異。例如，palbociclib和ribociclib主要是發(fā)生粒細胞減少；而abemaciclib的粒細胞減少發(fā)生率相對較低；但abemaciclib引起腹瀉的發(fā)生率相對提高。不過(guò)這3種選擇性CDK4/6抑制劑的不良反應仍是可控、可耐受的。
作為第一個(gè)CDK4/6抑制劑，輝瑞的Palbociclib上市第一年就拿到了7.23億美元的成績(jì)，且以后每年持續增長(cháng)，可以說(shuō)是當之無(wú)愧的超級重磅炸 彈藥物，然而自2017年另外兩款CDK4/6抑制劑獲批上市，Palbociclib的年增長(cháng)率開(kāi)始下降（詳見(jiàn)下表）。美國EvaluatePharma機構曾預測到2024年，Palbociclib年銷(xiāo)售額有望達到82億美元。而且Palbocicli也已于2018年8月被NMPA批準，在國內以愛(ài)博新的商品名上市。
隨著(zhù)諾華的Ribociclib和禮來(lái)的abemaciclib的上市，CDK4/6抑制劑市場(chǎng)就形成了三足鼎立的局面。雖然上市較晚，但其年增長(cháng)率卻相當高，分別達209.21%和1114.29%。相信隨著(zhù)適應癥的擴大，Ribociclib和abemaciclib的銷(xiāo)售情況會(huì )明顯好轉，大有希望增加各自的市場(chǎng)份額，挑戰輝瑞Palbociclib銷(xiāo)售額第一的局面。
目前，雖然CDK4/6抑制劑的研究和臨床應用已經(jīng)取得了很大的成功，但是各大企業(yè)仍在研究CDK4/6抑制劑在其他亞型乳腺癌和其他腫瘤領(lǐng)域的應用，相信在不遠的將來(lái)有望看到CDK4/6抑制劑被更廣泛的應用，不僅造福更多的腫瘤患者，而且可以創(chuàng )造巨大的經(jīng)濟利益，但是至于誰(shuí)將最終統領(lǐng)CDK4/6抑制劑還需時(shí)間來(lái)驗證。
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