作為一種口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，奧拉帕利通過(guò)利用腫瘤細胞的DNA損傷修復缺陷，優(yōu)先殺傷腫瘤細胞，這一作用機制使得奧拉帕利具有廣泛的抗腫瘤潛力。在今年的ASCO會(huì )議上，奧拉帕利以高達83.3%的緩解率強勢開(kāi)拓前列腺癌市場(chǎng)，目前，奧拉帕利已在多個(gè)癌種"試水"，并取得不錯的療效，我們一起來(lái)看下。
前列腺癌
轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中DNA損傷修復基因（DDR）突變的比例占20%-25%，包括體系突變和胚系突變。BRCA2是最常見(jiàn)的DDR突變基因（10%）。PARP抑制劑可以導致DDR基因突變的細胞致死，因此PARP抑制劑在前列腺癌的應用是有理論基礎的。
TOPARP-B試驗入組了98例mCRPC患者（中位年齡67.6歲），入組要求：≥1輪紫杉類(lèi)化療后進(jìn)展，腫瘤活檢測序后在任意DDR基因中檢測到如下改變：胚系/體細胞突變，單等位或雙等位基因改變。最終92例接受治療并進(jìn)行主要終點(diǎn)評估，結果顯示，奧拉帕尼對DDR基因突變的mCRPC有抗腫瘤活性。
基因突變的類(lèi)型會(huì )影響緩解率和rPFS（無(wú)進(jìn)展生存率）。
①BRCA1/2缺失組的緩解率約80%，中位rPFS>8個(gè)月。
②PALB2突變組的抗腫瘤活性與BRCA2組相似。
③ATM突變組的抗腫瘤活性雖然更低，但是rPFS比剩余的組更長(cháng)。
卵巢癌
在solo 3研究中，對于鉑敏感復發(fā)的有BRCA基因突變的≥3線(xiàn)化療的患者，采用口服奧拉帕利療效優(yōu)于常用的靜脈單藥化療，且安全性可控。
研究共入組266例攜帶gBRCA突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌（PSR OC）患者，隨機分組至奧拉帕利組（n=178）和TPC組（脂質(zhì)體阿霉素，紫杉醇或吉西他濱），88%的患者基線(xiàn)具有可測量的腫瘤病灶。結果顯示，奧拉帕利組 vs TPC組：客觀(guān)緩解率（ORR）：72% vs 51% (95% CI 1.40-4.58;P=0.002)；中位PFS：13.4個(gè)月 vs 9.2個(gè)月（95% CI 0.43-0.91; P=0.013）。不良反應與之前報道的一致，安全性可控。
因此對于攜帶gBRCA突變的PSR OC患者，接受奧拉帕利單藥治療（相比TPC）可獲得ORR和PFS具臨床意義的顯著(zhù)提高，且安全性與既往研究一致。
乳腺癌
為了探索奧拉帕利是否可用于乳腺癌的新輔助治療？研究者開(kāi)展了GeparOLA臨床試驗。共入組了106例HER2陰性早期乳腺癌患者，所有患者均為初治，同時(shí)攜帶g/tBRCA突變。患者被隨機分為兩組，分別接受紫杉醇+奧拉帕利（PwO組，n=65）或紫杉醇+卡鉑（PwCb組，n=37），再序貫表阿霉素/環(huán)磷酰胺（EC）治療。
結果顯示，PwO組和PwCb組的pCR率分別為55.1%（90%CI為44.5%~65.3%）和48.6%（90%CI 34.3%~63.2%）。進(jìn)一步的患者分層分析顯示，PwO隊列、＜40歲和HR+患者的pCR率明顯更高，分別為76.2%（90%CI為56.3%-90.1%）和45.5%（90%CI 為20.0%-72.9%）。
胰 腺癌
在154例接受一線(xiàn)鉑類(lèi)藥物化療后疾病未發(fā)生進(jìn)展的生殖系BRCA突變轉移性胰 腺癌患者中評估了奧拉帕利300mg每日2次單藥使用作為一線(xiàn)維持療法的療效。患者按照3:2分組，給予奧拉帕利或安慰劑直至疾病進(jìn)展。研究主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)包括OS、ORR、疾病控制率等。結果顯示，奧拉帕利相比安慰劑顯著(zhù)延長(cháng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（7.4 vs 3.8個(gè)月），使疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險降低了47%（HR 0.53），而且1年無(wú)進(jìn)展生存率顯著(zhù)高于安慰劑組（34% vs 15%），2年無(wú)進(jìn)展生存率顯著(zhù)高于安慰劑組（22% vs 10%）。
奧拉帕利治療組患者有84%能夠維持起始治療劑量，16%的患者減小了劑量。安慰劑組這一個(gè)數字分別為97%和3%。奧拉帕利治療組患者有5%的患者因為治療相關(guān)的不良事件而終止治療，安慰劑組這一數字為2%。
總之，由于PARP抑制劑的獨特作用機制，讓其注定與眾不同，目前已在卵巢癌、乳腺癌領(lǐng)域獲批使用，讓我們靜待奧拉帕利在更多瘤種中的拓展，為癌癥患者帶來(lái)更多希望。
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