2019年ASCO盛會終于正式拉開帷幕，在肺癌會場，EGFR耐藥后處理成為大家討論的焦點，同時也報道了許多新藥和耐藥處理方案，讓肺癌離慢病管理又進了一步。今天，筆者就給大家介紹一個會上報道的重磅新藥--JNJ-372。
JNJ-372（JNJ-61186372）是美國強生公司與丹麥Genmab公司合作，基于DuoBody平臺研發(fā)的靶向EGFR以及cMet的人源化雙特異性抗體。JNJ-372能夠同時抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信號的激活，并且有較強的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用）。
抗瘤譜廣，對EGFR各突變亞型均有效
JNJ-372的一項I期臨床研究（NCT02609776）納入了108例經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了EGFR三代耐藥， EGFR 20 ins突變，MET擴增以及其他罕見突變耐藥患者。
MET信號通路在細胞遷移、增殖分化和凋亡中發(fā)揮著重要的作用，MET基因異常會促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，是導致NSCLC患者原發(fā)或繼發(fā)耐藥、預后差的原因之一。MET基因擴增使得患者對EGFR-TKIs耐藥，直接影響療效。
結果發(fā)現(xiàn)， 在后線治療中，ORR達到了30%，并且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴增，既往對奧希替尼耐藥的患者。
對難治性20插入突變有奇效
EGFR20ins突變是EGFR突變的第三大類型，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群，與經(jīng)典EGFR突變的臨床及病理特征相同。
對EGFR20ins患者進行亞組分析，JNJ-372的DCR居然達到！ORR為30%。如此漂亮的數(shù)據(jù)給難治的20ins患者帶來新希望。另外，在這些人群中有2例是對波奇替尼耐藥的患者，用JNJ-372治療達到了部分緩解PR及疾病控制SD。
總的來說，JNJ-372在不同的EGFR突變亞型都展現(xiàn)了療效，包括目前臨床急需解決的C797S突變、MET及20ins。
JNJ-372安全性良好
JNJ-372最常見的治療后出現(xiàn)的不良反應是輸液相關反應（76％），表現(xiàn)為流感樣癥狀，但主要是第一次靜脈滴注時出現(xiàn)輸液相關反應，隨著治療繼續(xù)，輸液相關反應發(fā)生率逐漸降低。其他不良反應為皮疹、乏力、呼吸困難、甲溝炎、血白蛋白減少、瘙癢、惡心、便秘、頭暈、頭痛、肺炎和食欲下降等。JNJ-372耐受性良好，9%患者發(fā)生3級以上藥物相關不良反應，其中只有1例4級脂肪酶升高，4%的患者減量，8%的患者因不良反應終止治療，沒有患者因不良反應死亡。
JNJ-372的作用機制
JNJ-372主要通過三種機制發(fā)揮作用：
1. 通過和腫瘤細胞表面的EGFR、c-Met受體結合，直接從源頭上抑制EGFR、c-Met信號通路。
2. 降解EGFR、c-Met受體，也是直接掐斷EGFR、c-Met信號通路的源頭。
3. 介導抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用。原理就是JNJ-372這類單抗藥物跟腫瘤細胞表面的特定受體結合后就掛在腫瘤細胞表面，免疫系統(tǒng)就誤以為這是細菌或病毒入侵，就會派出免疫細胞，主要是NK細胞去裂解被抗體結合的腫瘤細胞。
聯(lián)合治療或能增強療效
ASCO大會的專家在點評中認為要進一步提高JNJ-372的緩解率可以考慮在未來的研究中聯(lián)合其他EGFR靶向藥，或者聯(lián)合一種免疫治療藥物Monalizumab，提高NK細胞活性，增強ADCC作用。
JNJ-372在研究中顯示出了良好的耐受性和初步療效，雙抗的協(xié)同效應給未來克服EGFR-TKI耐藥帶來新的希望，期待后續(xù)的擴展研究進一步提供更確切的療效和安全性數(shù)據(jù)。希望奧希替尼耐藥這個世界性難題，早日得到解決。
來源：2019 ASCO 口頭報告
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