金筆獎 | 一文讀懂2019版《藥包材GMP》

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作者：滴水司南來(lái)源：滴水司南

2019-05-25

2019年5月8日，中國醫藥包裝協(xié)會(huì )官網(wǎng)發(fā)布《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（T/CNPPA 3005-2019），自發(fā)布之日2019年5月8日起實(shí)施，此指南被業(yè)界人手稱(chēng)為新的藥包材GMP，本指南基于ISO15378的要求，采用GMP的語(yǔ)言描述相關(guān)條款，使包材企業(yè)和制藥企業(yè)均能充分理解本指南的要求，并能正確的實(shí)施，本文為大家梳理了藥包材GMP管理的痛點(diǎn)、難點(diǎn)和GMP實(shí)施關(guān)鍵點(diǎn)，可供藥包材生產(chǎn)企業(yè)的內部或外部認證以及客戶(hù)的合同目的，也可供制藥企業(yè)執行藥包材供應商審計參考使用。

金筆獎

藥包材GMP

一、我國藥包材監督管理痛點(diǎn)

2012年4 月15日，央視《每周質(zhì)量報告》曝光了一起與藥包材相關(guān)的藥害事件-"鉻超標膠囊"事件，使得藥用包材的安全性越來(lái)越受到各政府、媒體、監管部門(mén)和群眾的關(guān)注，更是給藥包材行業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量安全敲響了警鐘。

二、我國藥包材監督管理難點(diǎn)

藥品包裝用材料、容器（以下簡(jiǎn)稱(chēng)"藥包材"），尤其是與藥品直接接觸的包裝系統（含功能性次級包材）、組件、給藥裝置和印字包材，是藥品不可缺少的組成部分，它伴隨著(zhù)藥品的生產(chǎn)、流通和使用全過(guò)程，因此藥包材對于保證藥品的安全性、有效性起著(zhù)重要的作用，對藥包材生產(chǎn)企業(yè)的審查和監管就顯得尤為重要，我國藥包材監督管理是一個(gè)從無(wú)到有、不斷完善、循序漸進(jìn)的過(guò)程，概括起來(lái)主要經(jīng)歷了四個(gè)階段（"缺少明確管理制度"階段→"許可證制度"階段→"注冊證制度"階段→"關(guān)聯(lián)審評審批制度"階段），各階段政策法規要點(diǎn)見(jiàn)下表：

表1我國藥包材監督管理發(fā)展歷史

階段	藥包材政策法規	政策法規要點(diǎn)
缺少明確管理制度	1981年1月13日，原國家醫藥管理局頒布《藥品包裝管理辦法試行》	該辦法是針對藥廠(chǎng)的包裝工序，對藥包材生產(chǎn)企業(yè)沒(méi)有任何限制和約束。
	1985年7月1日，《中華人民共和國藥品管理法》實(shí)施	第七條規定：“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料以及直接接解藥品的容器和包裝材料，必須符合藥用要求。”
	1988年9月1日，原國家醫藥管理局印發(fā)修訂《藥品包裝管理辦法》施行。	沒(méi)有對藥包材生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行限制和約束。
許可證制度	1992年4月1日，原國家醫藥管理局頒布《藥品包裝用材料、容器生產(chǎn)管理辦法試行》實(shí)施。	規定新建生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料、藥用玻璃瓶容器企業(yè)或車(chē)間，須按《藥品包裝用材料、容器生產(chǎn)許可證》驗收通則的各項要求進(jìn)行，建成后，向所在地省級醫藥管理部門(mén)提出申請，經(jīng)評審合格者，由省級醫藥管理部門(mén)報國家醫藥管理局審核批準后，發(fā)給《藥品包裝用材料、容器生產(chǎn)企業(yè)許可證》。
許可證制度	1996年4月29日，原國家醫藥管理局頒布《直接接觸藥品的包裝材料、容器生產(chǎn)質(zhì)量管理規范試行》實(shí)施。	第一次提出藥品包裝材料潔凈廠(chǎng)房的設計符合醫藥工業(yè)潔凈廠(chǎng)房的設計規范，醫藥管理部門(mén)第一次對藥包材進(jìn)行了正式的認證監管，并向通過(guò)認證的企業(yè)頒發(fā)《藥包材企業(yè)生產(chǎn)許可證》。發(fā)證機關(guān)為各省市醫藥管理局。
注冊證制度	2000年10月1日，原國家食品藥品監督管理局頒布《藥品包裝用材料、容器管理辦法》（暫行）（局令第21號）實(shí)施。	將藥包材按使用方式分為I/II/III三類(lèi)，規定藥包材須經(jīng)藥品監督管理部門(mén)注冊并獲得《藥包材注冊證書(shū)》或《進(jìn)口藥包材注冊證書(shū)》后方可生產(chǎn)或使用。
	2004年7月20日，原國家食品藥品監督管理局頒布《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）實(shí)施。	明確由國家食品藥品監督管理局對藥包材實(shí)行注冊審批制度，要求企業(yè)在提交申請資料時(shí)提供“與采用申報產(chǎn)品包裝的藥品共同進(jìn)行的穩定性試驗（藥物相容性試驗）研究材料”
	2014年4月30日，中國食品藥品檢定研究院發(fā)布《藥包材生產(chǎn)申請技術(shù)審評資料申報要求》等六個(gè)技術(shù)審評指導原則的通知。	《藥包材生產(chǎn)現場(chǎng)考核技術(shù)要求（試行）》是被稱(chēng)為國內首部“藥包材GMP”。
關(guān)聯(lián)審評審批制度	2015年8月13日，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號）。	將直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥包材）、藥用輔料由單獨審批改為在審批藥品注冊申請時(shí)一并審評審批。
	2016年8月9日，原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布了《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》(2016年第134號)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)134號文)。	自本公告發(fā)布之日起，藥包材、藥用輔料應按程序（見(jiàn)附件2）與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監督管理部門(mén)不再單獨受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨核發(fā)相關(guān)注冊批準證明文件.
	2017年11月30日，原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布《關(guān)于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）》。	取消藥用輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥包材）審批，原料藥、藥用輔料和藥包材在審批藥品制劑注冊申請時(shí)一并審評審批。
	2019年5月8日，中國醫藥包裝協(xié)會(huì )官網(wǎng)發(fā)布《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（T/CNPPA 3005-2019）實(shí)施，	此指南被稱(chēng)為新的藥包材GMP，是“關(guān)聯(lián)審評審批制度”下的產(chǎn)物，制劑企業(yè)成為藥包材質(zhì)量的第一責任人，官方將會(huì )減少甚至不再對藥包材企業(yè)進(jìn)行檢查，制劑企業(yè)只能通過(guò)審計手段，加強對包括藥包材生產(chǎn)企業(yè)GMP各方面審計。

從對藥品包裝沒(méi)有任何限制到實(shí)行生產(chǎn)企業(yè)許可制度，再到藥包材的注冊審批，我國藥品監管部門(mén)逐漸認識到藥品包裝對于藥品的重要性，對藥包材的監管也日趨科學(xué)、規范，2016年8月9日國家食品藥品監督管理總局發(fā)布了《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》(2016年第134號)，隨后發(fā)布了《總局關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求(試行)的通告》 (2016年第155號)。從此我國藥包材從"注冊證制度"階段正式改革為"關(guān)聯(lián)審評審批制度"階段，前者強調"獨立申報、單獨審評審批"，而后者強調"用到再報、關(guān)聯(lián)審評審批"。除此之外，兩者的本質(zhì)基本相同，即均要求進(jìn)行技術(shù)審評和審批。對比見(jiàn)下表。

表2 我國藥包材原注冊管理制度與關(guān)聯(lián)審評審批制度的對比表

項目	藥包材注冊管理制度	藥包材關(guān)聯(lián)審評審批制度
申報階段	可單獨申報	不可單獨申報
審評階段	單獨審評	關(guān)聯(lián)審評
審批階段	單獨審批	藥包材批準與否依賴(lài)于制劑
注冊管理級別	分級注冊、分類(lèi)管理	統一由國家藥監局食品藥品查驗中心負責技術(shù)審評

三、新版藥包材GMP條款分析

新版藥包材GMP共13章，條款詳見(jiàn)下表：

新版藥包材GMP共13章

四、新版藥包材GMP實(shí)施關(guān)鍵點(diǎn)

1 范圍關(guān)鍵點(diǎn)

2 術(shù)語(yǔ)和定義關(guān)鍵點(diǎn)

1	批	在一個(gè)過(guò)程或一系列過(guò)程中制造的藥包材，期望其質(zhì)量具有均一性和一致性。
2	批記錄	提供批歷史的文件和記錄，包括產(chǎn)品和控制的相關(guān)信息，具有可追溯性。
3	批號	用于識別一批產(chǎn)品的唯一標示符號。一個(gè)批號可以是數字、字母和/或符號的組合，通過(guò)它可以識別一批產(chǎn)品以及確定產(chǎn)品的生產(chǎn)和分布史。
4	校準	校核或校準（與參考標準比較）一臺測量?jì)x器的準確度的過(guò)程。
5	潔凈室	控制室內空氣懸浮微粒的濃度的房間，其構造和使用使室內微粒的引入、產(chǎn)生以及保持在最小水平，控制所需的其他相關(guān)參數，例如溫度、濕度和壓力。
6	污染	任何不需要的物質(zhì)進(jìn)入包裝材料中。
7	成品	完成了所有生產(chǎn)階段的包裝材料。
8	中間產(chǎn)品	完成了部分而非全部生產(chǎn)階段的藥包材。
9	原材料	生產(chǎn)包裝材料所用的原始材料/組件/物質(zhì)。
10	批準的	證實(shí)了的合格狀態(tài)。
11	批放行	質(zhì)量部門(mén)或其授權人員對批文件正式審查，并決定放行該批產(chǎn)品用于銷(xiāo)售或供應。
12	變更控制	以文件形式記錄的變更控制。
13	投訴	來(lái)自客戶(hù)的有關(guān)缺陷和/或不一致的信息。
14	生產(chǎn)日期	藥包材加工或制造的第一階段、包裝階段或最終放行階段，可與顧客協(xié)商確定。
15	偏差	與批準的SOP或確立的標準間的偏離。
16	過(guò)程控制	生產(chǎn)過(guò)程中確保產(chǎn)品符合技術(shù)規范而采取的措施。
17	藥品	任何能夠治療或阻止人類(lèi)或動(dòng)物疾病的物質(zhì)或物質(zhì)組合。
18	超出技術(shù)規范	不符合技術(shù)規范的實(shí)際試驗結果。
19	藥包材	與藥品直接接觸的包裝系統（含功能性次級包材）、組件、給藥裝置和印字包材。
20	加工助劑	利于過(guò)程實(shí)現的材料。（此類(lèi)材料未包括在產(chǎn)品的技術(shù)規范中，且能夠在最終生產(chǎn)階段中將其去除，如脫模劑、壓縮空氣、工藝潤滑劑）
21	生產(chǎn)	產(chǎn)出藥包材的過(guò)程。
22	質(zhì)量控制	滿(mǎn)足質(zhì)量要求的質(zhì)量管理的組成部分。
23	質(zhì)量部門(mén)	負有QA和QC職責的組織部門(mén)。
24	物料平衡	理論上成品的數量與實(shí)際生產(chǎn)的或使用的數量之間的比較，允許存在正常差異。
25	不合格	原材料、加工助劑、中間產(chǎn)品或成品的檢驗表明不符合一項或多項技術(shù)規范中的要求的情況，并且通常由質(zhì)量部門(mén)認定其不適宜使用。
26	拒收	由質(zhì)量部門(mén)認定原材料、加工助劑、中間產(chǎn)品或成品不適宜使用的過(guò)程。
27	返工	重復部分生產(chǎn)過(guò)程。
28	再加工	使不符合的產(chǎn)品符合要求的活動(dòng)。
29	留樣	貯存材料或成品以備將來(lái)參考。
30	退貨	將藥包材送回企業(yè)的過(guò)程。
31	風(fēng)險管理	以分析、評價(jià)、控制和監測風(fēng)險為目的的管理政策、程序和執行的系統性應用。
32	標準操作規程	生產(chǎn)和控制目的所使用的已批準、形成文件的程序或系列程序、作業(yè)指導書(shū)和試驗指導書(shū)。
33	無(wú)菌	無(wú)存活微生物的狀態(tài)。
34	確認	通過(guò)提供客觀(guān)證據對特定的預期用途或應用要求已得到滿(mǎn)足的認定。
35	驗證	通過(guò)提供客觀(guān)證據對規定要求已得到滿(mǎn)足的認定。

3 總則關(guān)鍵點(diǎn)

4 質(zhì)量管理體系的建立關(guān)鍵點(diǎn)

5 機構、職責和人員要求關(guān)鍵點(diǎn)

6 廠(chǎng)房和設施關(guān)鍵點(diǎn)（潔凈級別示例）

7 設備關(guān)鍵點(diǎn)

8 采購控制與物料管理關(guān)鍵點(diǎn)

9 確認與驗證關(guān)鍵點(diǎn)

10 生產(chǎn)管理關(guān)鍵點(diǎn)

生產(chǎn)管理關(guān)鍵點(diǎn)

11 產(chǎn)品設計與開(kāi)發(fā)關(guān)鍵點(diǎn)

12 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證關(guān)鍵點(diǎn)

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證關(guān)鍵點(diǎn)

13 顧客管理與售后服務(wù)關(guān)鍵點(diǎn)

參考文獻

[1] www.cnppa.org/index.php/Home/Bz/show_2019/id/992.html

[2] www.keyin.cn/magazine/yinshuajishu/201801/24-1109249.shtml

[3] wemedia.ifeng.com/65972986/wemedia.shtml

[4] www.sdaqh.gov.cn/html/2016811/n082615844.html

作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識的海洋里，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的專(zhuān)業(yè)知識，提供一枚知識的指南針，指引讀者到達知識的彼岸。

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