當地時(shí)間2018年6月1~5日，第54屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )在美國芝加哥舉行。來(lái)自世界各地的腫瘤科醫生、護士及生物學(xué)家等齊聚一堂，共同探討最前沿的臨床腫瘤研究進(jìn)展。由北京珅奧基醫藥科技有限公司自主開(kāi)發(fā)的阿可拉定小分子創(chuàng )新藥物在肝細胞癌（HCC）患者中的IIB期臨床數據結果公布，引起國內外與會(huì )者的廣泛關(guān)注。
肝細胞癌占肝原發(fā)性腫瘤的90%，在全球范圍內以其高發(fā)病率、高致死率成為影響人類(lèi)健康的重大疾病。目前，早期肝細胞癌的治療主要采用腫瘤切除、肝移植和肝細胞癌經(jīng)皮局部消融治療等方法，但術(shù)后復發(fā)和轉移風(fēng)險比較高，五年生存率僅為30%~40%。大部分肝細胞癌病例確診時(shí)已進(jìn)入發(fā)展期，采用以上方法無(wú)法獲得理想療效，多采用非手術(shù)治療包括放射治療、全身性化療等方法。常用順鉑及其衍生物來(lái)治療肝細胞癌晚期患者，但化療藥物的細胞**使化療應用受到很大局限。因此研制分子靶向藥物已成為干細胞癌治療的新熱點(diǎn)。
阿可拉定是從淫羊藿中提取出來(lái)的單一有效成分。中藥淫羊藿常用于治療心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥，并具有改善神經(jīng)衰弱等療效。
研究方法：
研究共招募70名患者，經(jīng)病理學(xué)確認均為晚期HCC患者，并且Child-Pugh評分為A級或B級，患者每天給藥兩次，每次600mg。主要研究終點(diǎn)是TTP（疾病進(jìn)展時(shí)間），次要終點(diǎn)是安全性、OS（總生存期）和DCR（疾病控制率）。使用Kaplan-Meier方法對OS進(jìn)行評估。
療效：
在70名晚期HCC患者中，PR（部分緩解率）為1.6%，SD（疾病穩定率）為32.8%，PD（疾病進(jìn)展率）為59.0%。mOS(中位總生存期)為254天（95%CI，172-296），DCR達到34.4%（95%CI，22.7-47.7%）。PD-L1陽(yáng)性（n=9）和陰性（n = 24）亞組的中位OS分別為389天（95％CI，80-522）和286.5天（95％CI，135-482），IL-6優(yōu)勢（n = 24）和劣勢（n = 16）亞組患者的OS分別為366.5天（95％CI，277-566）和157天（95％CI，125-254），NLR優(yōu)勢（n=27）和劣勢（n = 23）亞組患者的OS分別為295天（95％CI，235-509）和178天（95％CI，135-296）。
安全性：在所有70名晚期HCC患者中均未觀(guān)察到III級及以上不良事件，所有不良反應均可控。
由此可見(jiàn)，阿可拉定在一線(xiàn)晚期HCC患者中具有明確的治療效果，并且對于部分患者具有良好的免疫促進(jìn)活性，安全性和耐受性均有顯著(zhù)優(yōu)勢。
阿可拉定對HCC的作用機制：
白細胞介素 6（IL-6）是一種應答急性炎癥反應的多效細胞因子，同時(shí)與人類(lèi) 的多種疾病，包括自身免疫疾病、慢性炎癥及腫瘤等密切相關(guān)。研究表明，在誘導的急性免疫反應階段，IL-6 通過(guò)刺激B淋巴細胞和肝細胞的免疫應答反應而發(fā)揮功能。Stat3 屬于信號轉導和轉錄激活子家族，普遍被認為是一個(gè)原癌基因，在體內促進(jìn)多種人類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生。阿可拉定可有效減少 PLC/PRF/5 和 Huh7 肝細胞癌細胞系中 HCICs 的比例，同時(shí)抑制 PLC/PRF/5 和 Huh7 的細胞活力并誘導細胞凋亡。但阿可拉定對正常肝細胞系 L02 的細胞活力沒(méi)有影響，說(shuō)明阿可拉定能特異性作用于肝細胞癌細胞而對正常肝 臟細胞沒(méi)有損傷作用。IL-6 信號通過(guò)活化 Stat3 引發(fā)肝細胞癌的發(fā)生，阿可拉定處理 PLC/PRF/5 和 Huh7 細 胞 30 分鐘或 2 小時(shí)，通過(guò) IL-6R（gp130/gp80）的表達量及 JAK 活化程度下降進(jìn)而阻止 Stat3Y705 磷酸化。加長(cháng)阿可拉定的處理時(shí)間（24 小時(shí)）， Stat3 S727 的磷酸化也出現明顯的抑制現象。一些干性基因例如 Bmi-1、Oct-4 等表達量均明顯減少。 10μM 阿可拉定處理肝細胞癌細胞系，其中 HCICs 比例減少 60%，肝細胞癌干細胞標志物 CD133 和 CD24 的表達量顯著(zhù)下調，經(jīng)過(guò)阿可拉定預處理的肝細胞癌干細胞形成腫瘤干細胞球的能力減弱，干細胞球數量及體積顯著(zhù)降低，且皮下成瘤能力完全消失，阿可拉定可通過(guò)對 IL-6/STAT3 的調節進(jìn)而對肝細胞癌進(jìn)行調控。
在肝細胞癌治療中，特別是不能手術(shù)切除和遠端轉移的肝細胞癌患者可采用索拉非尼作為系統性治療藥物。但其不良反應較嚴重，3 度以上不良反應超過(guò) 20%，同時(shí)由于價(jià)格昂貴，我國僅有不足 10% 的肝細胞癌晚期患者可以使用索拉非尼進(jìn)行治療。阿可拉定具有與索拉非尼相當的客觀(guān)應答率，并顯示良好的安全性，不良反應輕微，非常符合晚期肝細胞癌患者的臨床需求，是一種潛在 新型抗肝細胞癌靶向藥物。
參考來(lái)源：
1. Yan Sun, Qing Li, Jian-Ming Xu，et al. A multicenter, single arm phase II trial of a small molecule immune-modulator icaritin: Safety, overall survival, immune dynamics, and PD-L1 expression in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4077).
2. JD Jinfeng Wu, Xiuqiong Fu, Bin Liu, et al. Icaritin a novel FASN inhibitorexerts anti-melanoma activities through IGF-1R STAT3 signaling[J]. Oncotarget, 2016, 7(32):51251-51269.
作者簡(jiǎn)介：葉楓紅，互聯(lián)網(wǎng)醫療公司腫瘤頻道醫學(xué)編輯，對肺癌、乳腺癌的發(fā)病機制、臨床治療有深入研究，同時(shí)對腫瘤營(yíng)養支持興趣濃厚，曾從事抗腫瘤藥物的設計、合成工作，對計算機輔助藥物設計有所涉獵。現致力于為廣大讀者介紹有用的腫瘤治療方案、推送最前沿的治療手段、分享有效的防癌抗癌食物，讓更多人遠離癌痛，擁抱健康。
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