近日，默沙東旗下核心產(chǎn)品帕博利珠單抗（Keytruda，下稱 K 藥）的皮下注射制劑（MK-3475A）正式通過美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，覆蓋其所有已獲批的實(shí)體瘤適應(yīng)證。作為全球第四款獲批的皮下注射 PD-1/L1 藥物，K 藥新劑型的落地不僅是給藥技術(shù)的革新，更是默沙東應(yīng)對(duì)專利懸崖、捍衛(wèi)昔日藥王地位的關(guān)鍵舉措 ——2024 年 K 藥全球銷售額達(dá) 294.8 億美元，占默沙東營(yíng)收的 46%，但其化合物專利將于 2028 年到期，生物類似藥的威脅已迫在眉睫。 

PD-1 皮下制劑市場(chǎng)：先行者的表現(xiàn)與競(jìng)爭(zhēng)格局

全球已獲批的 4 款皮下注射 PD-1/L1 藥物中，思路迪/康寧杰瑞/先聲的恩沃利單抗、羅氏的阿替利珠單抗（T 藥）、BMS 的納武利尤單抗（O 藥）先行入市，其市場(chǎng)表現(xiàn)折射出該賽道的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。 

作為全球首個(gè)皮下注射 PD-L1 抗體，恩沃利單抗于 2021 年在國(guó)內(nèi)獲批，2024 年銷售額為4.46億元人民幣，同比下滑30%。業(yè)績(jī)承壓主要源于兩大因素：其一，國(guó)內(nèi) PD-1/L1 市場(chǎng)內(nèi)卷加劇，2024 年國(guó)談進(jìn)一步壓低價(jià)格，原研與國(guó)產(chǎn)藥物的價(jià)格差距縮小。其二，給藥便利性優(yōu)勢(shì)尚未完全轉(zhuǎn)化為臨床偏好 —— 盡管其可實(shí)現(xiàn)皮下注射（0.7ml / 次，每 2 周 1 次），但適應(yīng)癥覆蓋較窄，僅獲批晚期實(shí)體瘤、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）癌癥等少數(shù)領(lǐng)域，且缺乏全球化臨床數(shù)據(jù)支撐。 

相較于國(guó)產(chǎn)藥物的局限，羅氏的阿替利珠單抗皮下劑型展現(xiàn)出不同的競(jìng)爭(zhēng)路徑。該劑型于 2023 年獲 FDA 批準(zhǔn)，用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等適應(yīng)癥，采用與透明質(zhì)酸酶聯(lián)合的固定劑量復(fù)方制劑。其核心優(yōu)勢(shì)在于管線協(xié)同：皮下版與羅氏的抗血管生成藥物安維?。ㄘ惙ブ閱慰梗⒒熕幬锏穆?lián)合方案已納入 FDA 批準(zhǔn)，形成免疫 + 靶向 + 化療的皮下給藥組合，尤其適合門診患者長(zhǎng)期治療。但瓶頸同樣明顯：透明質(zhì)酸酶的專利授權(quán)費(fèi)用推高生產(chǎn)成本，且其臨床數(shù)據(jù)顯示，在 PD-L1 高表達(dá)患者中，皮下劑型與靜脈劑型的客觀緩解率（ORR）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（58.2% vs 59.1%），未能實(shí)現(xiàn)療效突破。 

BMS 的 O 藥皮下劑型于2024年年底獲批，是首個(gè)同時(shí)覆蓋單藥與聯(lián)合治療的皮下 PD-1 藥物。在被K藥壓制了多年之后，BMS在O藥皮下制劑的推進(jìn)層面上，終于反超了K藥一個(gè)身位。O藥皮下制劑與 CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗的皮下聯(lián)合方案（“O+Y” 組合）獲批用于惡性胸膜間皮瘤等適應(yīng)癥，給藥時(shí)間從靜脈輸注的 60 分鐘縮短至皮下注射的 5 分鐘，顯著提升患者依從性。但競(jìng)爭(zhēng)壓力與日俱增：BMS 缺乏羅氏的抗血管生成藥物管線協(xié)同，且其在 NSCLC 領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)顯示，皮下劑型的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 10.2 個(gè)月，略低于靜脈劑型的 10.8 個(gè)月，雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍引發(fā)部分臨床醫(yī)生的顧慮。 

三款先行者的市場(chǎng)表現(xiàn)揭示出皮下 PD-(L) 1 藥物的核心矛盾：給藥便利性的價(jià)值未充分轉(zhuǎn)化為銷售增量。分析機(jī)構(gòu)指出，這一現(xiàn)象源于臨床習(xí)慣的路徑依賴 ——靜脈輸注仍是腫瘤中心的標(biāo)準(zhǔn)化操作，且皮下劑型的生產(chǎn)成本（含透明質(zhì)酸酶）較靜脈劑型高 15%-20%，限制了醫(yī)保談判中的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)力。 

遞送技術(shù)核心：透明質(zhì)酸酶 

除了恩沃利單抗，已獲批的皮下 PD-(L) 1 藥物基本采用透明質(zhì)酸酶作為遞送增效劑，其技術(shù)原理是解決大分子藥物皮下給藥的關(guān)鍵瓶頸 —— 組織滲透性差與注射體積限制。 

皮下組織的細(xì)胞外基質(zhì)富含透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid, HA），其高分子量形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)會(huì)阻礙大分子藥物的擴(kuò)散，導(dǎo)致生物利用度不足 30%。透明質(zhì)酸酶是一種內(nèi)切糖苷酶，可通過 β-1,4 糖苷鍵水解 HA，將其降解為低分子量片段（<5 kDa），破壞基質(zhì)屏障的同時(shí)增加組織間隙體積。K 藥皮下制劑采用的ALT-B4是 Alteogen 公司開發(fā)的重組人透明質(zhì)酸酶變體，通過氨基酸突變（S276A）提升酶穩(wěn)定性。臨床數(shù)據(jù)顯示，ALT-B4 可使 K 藥的皮下注射體積從傳統(tǒng)的 5ml 降至 1.5ml，生物利用度達(dá) 92%，與靜脈輸注等效。 

這一技術(shù)帶來的核心優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在多個(gè)維度。在生物利用度與療效一致性方面，透明質(zhì)酸酶介導(dǎo)的遞送技術(shù)可實(shí)現(xiàn)大分子藥物的可控?cái)U(kuò)散。在 O 藥皮下劑型的 III 期試驗(yàn)中，采用Halozyme公司的rHuPH20透明質(zhì)酸酶后，藥物在皮下組織的擴(kuò)散半徑從 0.8cm 增至 2.3cm，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為 48 小時(shí)，與靜脈劑型的 2 小時(shí)差異顯著，但穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）波動(dòng)系數(shù)僅為 12%，低于靜脈劑型的 25%，提示藥效更平穩(wěn)。K 藥皮下制劑的 III 期臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)：其客觀緩解率（ORR）為 47.3%，與靜脈劑型的 48.1% 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.82），且 3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率均為 19.6%。

圖：K 藥皮下制劑的 III 期臨床數(shù)據(jù)

給藥效率的提升同樣顯著。傳統(tǒng)靜脈輸注 PD-1 抗體需 30-60 分鐘，且需專業(yè)醫(yī)護(hù)人員操作。皮下劑型結(jié)合透明質(zhì)酸酶后，注射時(shí)間縮短至5-10分鐘，可在門診甚至社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)完成。這一優(yōu)勢(shì)在長(zhǎng)期治療中尤為突出：以NSCLC患者為例，若接受2年治療，靜脈給藥需 48 次門診輸注，總耗時(shí)約24小時(shí)；皮下給藥僅需48次注射，總耗時(shí)約 4 小時(shí)，患者時(shí)間成本降低83%。

制劑兼容性與安全性也是其重要亮點(diǎn)。透明質(zhì)酸酶的 pH 適應(yīng)范圍寬（5.0-8.5），可與多種單抗、化療藥物混合注射，為聯(lián)合治療提供可能。羅氏的阿替利珠單抗皮下制劑即采用固定劑量復(fù)方（阿替利珠單抗 1200mg + rHuPH20 6000U），無需現(xiàn)場(chǎng)配制，降低用藥差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)。安全性方面，透明質(zhì)酸酶的不良反應(yīng)以局部反應(yīng)為主（紅腫、疼痛發(fā)生率 < 10%），且多為 1-2 級(jí)，無嚴(yán)重過敏反應(yīng)報(bào)道，因其與人源酶同源性達(dá) 99%，免疫原性遠(yuǎn)低于鼠源酶。

但技術(shù)局限同樣不容忽視。透明質(zhì)酸酶技術(shù)的核心痛點(diǎn)在于專利壟斷，Halozyme 公司的 rHuPH20 專利覆蓋全球主要市場(chǎng)，其向羅氏、BMS 收取的特許權(quán)使用費(fèi)達(dá)銷售額的3%-7%。默沙東選擇 Alteogen 的 ALT-B4 正是為規(guī)避專利，但 Halozyme 已以技術(shù)等同為由提起訴訟，若敗訴，K 藥皮下制劑上市銷售額可能推遲且需支付高額賠償。此外，有數(shù)據(jù)顯示透明質(zhì)酸酶的生產(chǎn)工藝復(fù)雜（CHO 細(xì)胞表達(dá)、多步純化），使皮下劑型的單位成本較靜脈劑型高18%-22%，壓縮了利潤(rùn)空間。

默沙東的功守道 

K 藥皮下劑型是默沙東多維防御戰(zhàn)略的核心，但在專利懸崖、競(jìng)品沖擊與內(nèi)部管線壓力下，其“藥王”保衛(wèi)戰(zhàn)仍充滿變數(shù)。 

默沙東的戰(zhàn)略布局呈現(xiàn)從劑型迭代到平臺(tái)化延伸的清晰脈絡(luò)。在劑型革新層面，其對(duì) K 藥皮下劑型的定位遠(yuǎn)超 “替代靜脈劑型”：2025 年 6 月向 CDE 提交 24 條上市申請(qǐng)，覆蓋 K 藥所有實(shí)體瘤適應(yīng)癥，實(shí)現(xiàn) “全適應(yīng)癥平移”。這一策略基于兩點(diǎn)判斷：一是皮下劑型可搶占門診治療市場(chǎng)，預(yù)計(jì) 2026 年國(guó)內(nèi)門診腫瘤患者占比將達(dá) 35%，較 2024 年提升 12 個(gè)百分點(diǎn)；二是通過 “劑型差異化” 延緩生物類似藥沖擊 —— 即使 2028 年原研靜脈劑型面臨仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，皮下劑型仍可憑借專利保護(hù)（ALT-B4 技術(shù)專利至 2035 年到期）維持獨(dú)占期。 

管線儲(chǔ)備則聚焦 ADC 與新一代免疫療法，以緩解 “K 藥依賴癥”。ADC 領(lǐng)域，與第一三共合作的 HER3-DXd 已提交上市申請(qǐng)，針對(duì) EGFR-TKI 耐藥 NSCLC 的 ORR 達(dá) 58%；與科倫博泰合作的 TROP2 ADC 在三陰乳腺癌 III 期試驗(yàn)中 ORR 達(dá) 38%，預(yù)計(jì) 2026 年獲批。KRAS 抑制劑方面，AI 設(shè)計(jì)的 MK-1084（KRAS G12C 抑制劑）在結(jié)直腸癌 I 期試驗(yàn)中疾病控制率達(dá) 78%，較現(xiàn)有藥物提升 20%。細(xì)胞治療領(lǐng)域，TIL 療法 MK-1454 在黑色素瘤 II 期試驗(yàn)中 ORR 達(dá) 57%，計(jì)劃 2027 年提交上市申請(qǐng)。 

然而核心挑戰(zhàn)同樣嚴(yán)峻，首當(dāng)其沖的是專利懸崖與生物類似藥沖擊。K 藥的化合物專利（US8354509）將于 2028 年到期，全球已有 10 款生物類似藥進(jìn)入臨床階段，其中梯瓦、山德士的 III 期產(chǎn)品最快 2026 年上市。摩根士丹利預(yù)測(cè)，2028 年后 K 藥銷售額可能縮水超 50%，直接沖擊默沙東近 30% 的營(yíng)收。更嚴(yán)峻的是，皮下劑型的技術(shù)專利面臨訴訟風(fēng)險(xiǎn) ——Halozyme 的侵權(quán)訴訟若勝訴，可能迫使默沙東支付 3%-7% 的特許權(quán)使用費(fèi)，或推遲上市至少 2 年，錯(cuò)失市場(chǎng)窗口期。

圖：全球K藥生物類似藥上市時(shí)間線

內(nèi)部管線的結(jié)構(gòu)性缺陷同樣不容忽視。默沙東的研發(fā)管線呈現(xiàn) “頭重腳輕”：2025 年上半年腫瘤管線中僅 3 款藥物進(jìn)入 III 期，遠(yuǎn)低于羅氏（8 款）和 BMS（6 款），且聯(lián)合療法的 III 期失敗率高達(dá) 42%——KEYNOTE-789 試驗(yàn)中，K 藥聯(lián)合化療用于小細(xì)胞肺癌的 OS 未達(dá)終點(diǎn)，KEYNOTE-961 試驗(yàn)中聯(lián)合侖伐替尼用于肝癌的 PFS 無顯著獲益。非腫瘤領(lǐng)域的增長(zhǎng)引擎同樣乏力：HPV 疫苗 Gardasil 2025 年上半年在華銷售額暴跌 55%，全球銷售額下滑 18%，而新獲批的肺動(dòng)脈高壓藥物 Winrevair 季度銷售額僅 4.19 億美元，尚未形成規(guī)模。 

小結(jié) 

但默沙東的 K 藥生命周期管理戰(zhàn)略展現(xiàn)出清晰的邏輯：以皮下劑型鞏固現(xiàn)有優(yōu)勢(shì)，以聯(lián)合治療拓展適應(yīng)癥，以 ADC 等新賽道培育未來增長(zhǎng)。但這場(chǎng)保衛(wèi)戰(zhàn)的勝率仍取決于三個(gè)關(guān)鍵變量。一是訴訟結(jié)果，Halozyme 的專利訴訟若敗訴，將直接削弱皮下劑型的成本優(yōu)勢(shì)；二是管線進(jìn)度，ADC 與 KRAS 抑制劑能否在 2026-2027 年如期獲批，填補(bǔ) K 藥的增長(zhǎng)缺口；最重要的是臨床價(jià)值，皮下劑型的長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)能否證明其在依從性、成本效益上的優(yōu)勢(shì)，改變臨床用藥習(xí)慣。 

目前已經(jīng)有數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，若上述變量均達(dá)預(yù)期，K 藥 2028 年銷售額可維持在 220 億美元以上，仍居全球暢銷藥前三；若出現(xiàn)重大挫折，銷售額可能跌破 150 億美元。對(duì)于默沙東而言，K 藥的新劑型不僅是給藥技術(shù)的升級(jí)，更是企業(yè)從單一產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)向平臺(tái)化創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的試金石：這場(chǎng)保衛(wèi)戰(zhàn)的結(jié)局，或?qū)⒍x全球制藥產(chǎn)業(yè)的下一個(gè)十年格局。 

參考資料：

1. Subcutaneous drugs grant a new lease on life to checkpoint inhibitors；

2. Will Subcutaneous PD-1/PD-L1 Inhibitors Be a Game Changer? AJMC

3. Merck Announces Phase 3 Trial of Subcutaneous Pembrolizumab With Berahyaluronidase Alfa Met Primary Endpoints