如果有人問(wèn)誰(shuí)是近幾年內全球醫藥行業(yè)內關(guān)注度最高的公司，答案清單里一定少不了因新冠mRNA疫苗大放異彩的Moderna和BioNTech，兩家公司各自管線(xiàn)下的mRNA疫苗讓其在幾年時(shí)間賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)，也迅速將Moderna和BioNTech推向了聚光燈下。然而在后疫情時(shí)代，兩家公司的營(yíng)收也自然而然的直接發(fā)生了斷崖式下滑，Moderna和BioNTech都不約而同地站在了轉型的十字路口。

       首先是Moderna，根據其最新的二季度財報顯示，Moderna二季度收入為2.41億美元，同比下降30%，凈虧損12.79億美元，上年同期營(yíng)收為3.44億美元。公司營(yíng)收下降主要原因為其新冠疫苗銷(xiāo)售額同比下降37%。目前其現金及投資資產(chǎn)108億美元，預計到年底降至90億美元。此外，Moderna大幅下調了全年業(yè)績(jì)預期，預計2024全年營(yíng)收為30-35億美元，此前預期為40億美元，和巔峰期兩百億美元營(yíng)收相差甚遠。

       BioNTech的營(yíng)收表現也是不容樂(lè )觀(guān)，其2024上半年財報顯示BioNTech 2024H1營(yíng)收為3.163億歐元，同比下降78.1%，收入大幅度下降的主要原因自然也是新冠疫苗在全球范圍內的銷(xiāo)售下降。但無(wú)論對于Moderna還是BioNTech而言，兩家公司在近兩年時(shí)間內其實(shí)并沒(méi)有停止前進(jìn)的步伐，在研發(fā)上也是花重金投入，從兩家公司的研發(fā)管線(xiàn)上也可以看出這一點(diǎn)，但mRNA領(lǐng)域距離下一次重大突破，或許仍還有一段漫長(cháng)的距離，兩家公司在十字路口嘗試的時(shí)間，也還需要更多的耐心去等待。

       01 RSV領(lǐng)域受挫

       RSV是一種常見(jiàn)的呼吸道病毒，據估計每年導致全球超過(guò)300萬(wàn)名患者住院，超過(guò)2.6萬(wàn)名患者死亡。自20世紀60年代以來(lái)，開(kāi)發(fā)RSV疫苗一直是世界衛生組織（WHO）的一個(gè)優(yōu)先事項。但目前仍有大量醫療需求未得到滿(mǎn)足。自從1998年FDA批準RSV F蛋白抑制劑單克隆抗體Synagis（palivizumab）至2023年，未有新的治療產(chǎn)品面世。

       據估計，2024年全球RSV疫苗和抗體市場(chǎng)的規模預計將達到26.1億美元。2024-2030年，RSV產(chǎn)品銷(xiāo)售額預計將以31.65%的復合年增長(cháng)率（CAGR）增長(cháng)，屆時(shí)銷(xiāo)售額將達到135.9億美元。在去年之前，RSV疫苗領(lǐng)域算得上的絕 對的藍海賽道，而在2023年之后，就已經(jīng)先后有包括GSK，輝瑞以及Moderna開(kāi)發(fā)的三款RSV疫苗先后獲批面世。

       憑借先發(fā)優(yōu)勢以及作為MNC強大的商業(yè)化能力，GSK以及輝瑞各自開(kāi)發(fā)的RSV疫苗Arexvy以及Abrysvo在首 個(gè)商業(yè)化年度便取得了極其優(yōu)秀的成績(jì)，2023年，Arexvy為GSK貢獻12.38億英鎊（約合15.70億美元），輝瑞的Abrysvo銷(xiāo)售額則為8.9億美元，約為GSK的一半，這也不免讓人對Moderna的RSV疫苗寄予厚望。今年5月底，其mRNA疫苗mRESVIA（mRNA-1345）獲得FDA批準上市，用于預防60歲或以上成人RSV感染和急性呼吸疾病，為全球首 款mRNA類(lèi)型的RSV疫苗。該項上市批準基于一項臨床III期數據——mRESVIA對RSV下呼吸道疾病（LRTD）的初始效力為83.7%。

       圖1：三款RSV疫苗技術(shù)路線(xiàn)以及保護效力對比（參考自中航證券）

       盡管順利獲得FDA批準，以及具備使用便攜式預充針給藥的臨床優(yōu)勢，但投資者似乎并沒(méi)有買(mǎi)賬。臨床數據顯示mRESVIA在18個(gè)月后預防出現兩種或兩種以上癥狀的RSV相關(guān)LRTD的有效性為50.3%，在同一時(shí)間段內預防出現至少三種癥狀的更嚴重感染的有效性為49.9%。對比早上市一年的競爭對手GSK和輝瑞的預防效果來(lái)看，GSK的疫苗Arexvy（6.7月）數據顯示LRTD風(fēng)險降低82.6%，單劑次Arexvy在18個(gè)月中位隨訪(fǎng)時(shí)間內，總體保護效力達到74.5%。基于此，路透社分析師只給出了首年1.6億美金的銷(xiāo)售預測，遠遠低于GSK以及輝瑞的產(chǎn)品。

       隨著(zhù)美國疾病控制中心（CDC）在今年6月宣布只建議75歲及以上所有人、60-74歲的高風(fēng)險群體接種RSV疫苗，無(wú)疑又給了Moderna沉重一擊，剛上市就要面臨適應人群縮小，不僅讓mRESVIA的未來(lái)更加充滿(mǎn)了不確定性，也讓手上目前僅僅只有兩款產(chǎn)品的Moderna更加迷茫。

       02 死磕腫瘤賽道

       好漢不提當年勇，僅僅在兩年之前，COVID-19 疫苗銷(xiāo)售達到頂峰時(shí)，BioNTech 的年營(yíng)收分別接近 210 億美元和 190 億美元，現在也不得不和Moderna一樣，繼續要找到下一個(gè)產(chǎn)品接棒。但和Moderna不同的是，同樣處于轉型中的BioNTech明顯將重心放到了腫瘤賽道上。

       在mRNA領(lǐng)域上有多年技術(shù)沉淀的BioNTech，基于大規模人群使用驗證的mRNA技術(shù)平臺以及早前mRNA腫瘤疫苗研發(fā)經(jīng)驗，BioNTech致力于在傳染病領(lǐng)域之外著(zhù)力布局腫瘤藥管線(xiàn)，尤其是腫瘤免疫調節劑和腫瘤靶向療法與mRNA腫瘤疫苗協(xié)同發(fā)展，如CAR-T+mRNA疫苗、免疫療法+mRNA疫苗以及免疫療法+ADC+mRNA疫苗的聯(lián)合應用，目標在于打造治愈性的抗腫瘤方案。

       圖2：BioNTech腫瘤研發(fā)策略（來(lái)自BioNTech官網(wǎng)）

       疫情賺的盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)的BioNTech，現金流也自然十分充裕，其賬上現金及投資者資產(chǎn)還有185億歐元，這也讓BioNTech在管線(xiàn)推進(jìn)上可以全速前進(jìn)。在同外部公司的合作上，BioNTech更是火力全開(kāi)，其中國內的Biotech公司更是成為BioNTech “進(jìn)貨”的熱門(mén)對象，2023 年以來(lái)，BioNTech 已先后與映恩生物、華東醫藥旗下道爾生物、普米斯生物、宜聯(lián)生物、藥明生物、三迭紀 6 家中國公司先后達成了 10 項不同類(lèi)型的授權合作。其中，BioNTech 與映恩生物、宜聯(lián)生物曾先后兩次合作，而與普米斯生物更是三度合作。

       從合作的產(chǎn)品來(lái)看，BioNTech從中國公司引進(jìn)的產(chǎn)品類(lèi)型主要是ADC和雙抗藥物，包括HER3 ADC、B7-H3 ADC、Trop2 ADC、以及 CCR8/TIGIT 雙抗、PD-L1/VEGFA 雙抗，適應癥領(lǐng)域也都是腫瘤賽道。除了中國，BioNTech 也已經(jīng)和包括 InstaDeep、OncoC4、Autolus Therapeutics、Medigene 在內多家國外公司分別達成了合作，涉及的產(chǎn)品包括 TCR-T 療法、CAR-T 療法、單特異性抗體等等。通過(guò)合作來(lái)豐富其腫瘤產(chǎn)品管線(xiàn)，BioNTech 表示從2026到2030 年將有 10 個(gè)癌癥適應癥獲得批準，值得業(yè)界繼續關(guān)注。

       BioNTech近日宣布，其首 個(gè)mRNA癌癥疫苗候選藥物BNT111與再生元的PD-1抑制劑Libtayo在一項二期黑色素瘤臨床試驗中顯示出顯著(zhù)的療效。這一進(jìn)展為該組合療法未來(lái)的進(jìn)一步研究和潛在應用奠定了基礎。初步結果顯示與歷史對照組相比，BNT111與Libtayo聯(lián)合治療顯著(zhù)提高了總體反應率（ORR），并且這種提高具有統計學(xué)顯著(zhù)性。雖然次要終點(diǎn)（如無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期）數據在主要分析時(shí)尚未成熟，研究團隊計劃繼續跟蹤這些數據，并在未來(lái)的醫學(xué)會(huì )議上公布更詳細的結果。BNT111誕生于BioNTech完全擁有的FixVac平臺，該平臺利用四種mRNA 編碼的腫瘤相關(guān)抗原的固定組合，旨在觸發(fā)針對表達一種或多種相應腫瘤抗原的癌細胞的先天性和腫瘤抗原特異性免疫反應。

       與此同時(shí)，BioNTech 引進(jìn)的產(chǎn)品也在穩步推進(jìn)狀態(tài)，其從映恩生物（DualityBio）引進(jìn)的國HER ADC BNT323/DB-1303獲得FDA突破性療法認定，用于治療在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)或治療后病情進(jìn)展的晚期子宮內膜癌患者。BNT323/DB-1303在HER2陽(yáng)性的晚期子宮內膜癌患者中進(jìn)行的1/2期臨床研究獲得了令人鼓舞的初步數據，因此獲得了這一資格認定，目前正在進(jìn)行針對激素受體（HR）陽(yáng)性和HER2低表達轉移性乳腺癌患者3期臨床研究（NCT06018337）。

       BNT327/PM8002(PD-L1xVEGF)是BioNTech和普米斯合作開(kāi)發(fā)的人源化抗PD-L1 VHH的抗VEGF-A抗體候選藥物。BNT327/PM8002目前正在中國的幾項2/3期研究中進(jìn)行評估，以評估該候選藥物作為單一療法或在各種適應癥下與化療聯(lián)合使用的有效性和安全性。

       在個(gè)性化mRNA疫苗平臺建設上，BioNTech正在建立一個(gè)規模化、AI驅動(dòng)且以人為本的生物技術(shù)公司，采用AI加速藥物設計和新藥疫苗候選物開(kāi)發(fā)，擴大高性能GPU集群，并開(kāi)展量子計算研究。BioNTech通過(guò)收購InstaDeep和引入新的臨床階段候選藥物加強AI能力。可能通過(guò)個(gè)性化疫苗消除多克隆殘留病灶，產(chǎn)生長(cháng)期影響；通過(guò)同時(shí)針對多個(gè)抗原實(shí)現多特異性活性。力求在多種情況下，包括突變負荷低和冷腫瘤類(lèi)型的癌癥，將個(gè)性化癌癥疫苗引入輔助治療階段。

       03 堅持做正確的事情

       熟悉Moderna和BioNTech兩家公司的朋友一定不會(huì )陌生，兩家公司的成功并不是一蹴而就的，在成立后的數十年時(shí)間里都伴隨著(zhù)mRNA技術(shù)一直處于坐冷板凳默默無(wú)名的狀態(tài)，無(wú)論對于創(chuàng )始人還是對于身后的投資者而言，壓力都是巨大的。但也正因為疫情的到來(lái)，讓Moderna和BioNTech迅速抓住機會(huì )聲名鵲起。

       目前全球醫藥依然處于資本寒冬狀態(tài)，Moderna和BioNTech仍然是幸運的，因新冠疫苗積攢下來(lái)的大量資金讓這兩家公司可以繼續大刀闊斧的投入產(chǎn)品研發(fā)，繼續加速轉型之路。盡管飽受質(zhì)疑，但不可否認的是Moderna仍然已經(jīng)又推出了一款商業(yè)化品種，且在進(jìn)度上是全球第三，而B(niǎo)ioNTech看上去似乎要在腫瘤領(lǐng)域死磕到底。兩家公司面臨的現實(shí)是一致的，那就是需要從一家純粹的Biotech公司繼續進(jìn)化，時(shí)間尚屬充裕，Moderna和BioNTech的思路依然是去做正確的事情。

       參考來(lái)源：

       1.Despite J&J’s exit, Big Pharma is closing in on a launch of the first RSV vax this year；

       2.Pfizer, GSK and Moderna execs remain optimistic about RSV vaccines despite CDC blowback；

       3.Moderna expects CDC to view its RSV vaccine as equal to rival shots；

       4.同寫(xiě)意：Q2最慘玩家，Pharma夢(mèng)碎了嗎？

       5.Can BioNTech sustain a post-COVID mRNA pipeline? Oncology is the next hope.