全球醫(yī)藥市場的藥王之爭，從來都是行業(yè)格局變遷的鮮活注腳。2024 年，兩款銷售額逼近 300 億美元的明星藥物展開終極對決，最終K藥以不足 3 億美元的微弱差距驚險衛(wèi)冕。然而，短短半年后，市場天平便發(fā)生劇烈傾斜——2025 年上半年，司美格魯肽憑借 Ozempic（降糖注射版）、Rybelsus（降糖口服版）與 Wegovy（減重版）的 “三駕馬車”，以 166.32 億美元的銷售額正式超越 K 藥，登頂全球藥物銷量榜首。曾經(jīng)的 “藥王” K 藥雖以151.61 億美元守住第二席位，但 6.6% 的增速已難掩增長疲態(tài)，其統(tǒng)治時代的落幕跡象愈發(fā)明顯。

司美格魯肽的登頂并非終點，而是 GLP-1 賽道白熱化競爭的新起點。同為 GLP-1 領(lǐng)域明星產(chǎn)品的替爾泊肽，在2025 年上半年展現(xiàn)出令人驚嘆的增長爆發(fā)力，以121.3%的同比增速斬獲147.34億美元銷售額，與司美格魯肽的差距僅縮至20億美元。 

更具標(biāo)志性的是，2025 年第二季度，替爾泊肽單季銷售額達(dá)到 85.80億美元，首次反超司美格魯肽同期的 80.34 億美元，這一數(shù)據(jù)不僅打破了司美格魯肽的增長壟斷，更預(yù)示著 GLP-1 賽道雙雄爭霸的格局正在加速形成。若替爾泊肽能持續(xù)維持當(dāng)前的增長動能，2025 年全年“藥王”之位的歸屬將迎來歷史性改寫。

換句話說，目前絕 對是GLP-1的黃金時代，各大藥企都想要在這一賽道上分一杯羹，但事實證明這并不是一件容易的事情。

01 冰火兩重

這場激烈的藥王角逐戰(zhàn)背后，是 GLP-1藥物在全球醫(yī)藥市場的全面崛起。作為GLP-1賽道的兩大領(lǐng)軍者，諾和諾德與禮來早已憑借先發(fā)優(yōu)勢賺得盆滿缽滿，且仍在不斷拓寬賽道邊界。近期，諾和諾德率先實現(xiàn)突破，其司美格魯肽（Wegovy）的補(bǔ)充新藥申請（sNDA）獲 FDA 批準(zhǔn)，將適應(yīng)癥拓展至伴有中晚期肝纖維化（F2 期或 F3 期）的代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）患者，這一進(jìn)展不僅為 MASH 這一缺乏有效治療手段的疾病帶來新希望，更讓司美格魯肽從代謝疾病領(lǐng)域向肝臟疾病領(lǐng)域延伸，進(jìn)一步鞏固了其市場地位。

 圖1：司美格魯肽用于治療MASH的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù) 

幾乎同一時間，禮來也傳來捷報，其小分子 GLP-1R 激動劑 Orforglipron 治療肥胖的III期ATTAIN-1研究取得積極結(jié)果，相較于傳統(tǒng)注射劑型，小分子 GLP-1 藥物在給藥便利性與患者依從性上具備天然優(yōu)勢，這一成果為禮來在 GLP-1 賽道的競爭中增添了關(guān)鍵砝碼，兩家巨頭在技術(shù)研發(fā)與適應(yīng)癥拓展上的持續(xù)發(fā)力，正不斷將 GLP-1 的市場天花板推向更高維度。 

與諾和諾德、禮來的高歌猛進(jìn)形成鮮明對比的，是輝瑞在 GLP-1 賽道上的黯然退場。輝瑞曾對GLP-1領(lǐng)域寄予厚望，先后布局多款口服GLP-1藥物研發(fā)，但短短兩年內(nèi)，其研發(fā)管線接連遭遇挫折：首 款每日一次口服Lotiglipron 因安全性問題被迫擱置，每日兩次口服Danuglipron 因療效競爭力不足且耐受性不佳終止開發(fā)，即便是寄予厚望的每日一次口服Danuglipron（緩釋劑型），也因臨床試驗中出現(xiàn)受試者肝損傷案例而戛然而止。

直至近日，輝瑞宣布終止最后一款口服 GLP-1 減肥藥 PF-06954522 的研發(fā)，正式宣告全面退出口服 GLP-1 減肥藥市場。輝瑞的離場，不僅折射出 GLP-1 藥物研發(fā)過程中安全性、有效性與耐受性平衡的艱巨挑戰(zhàn)，更凸顯出在這條高增長賽道上，即便巨頭企業(yè)也需面對殘酷的淘汰法則。 

GLP-1在糖尿病和肥胖癥治療領(lǐng)域已成為基石療法，如今更是在心血管疾病、睡眠呼吸暫停、慢性腎病、MASH等多個領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力。但輝瑞的失意離場，也為行業(yè)敲響了警鐘——GLP-1 賽道的高回報背后，是高風(fēng)險與高門檻的并存。

這不禁讓人深思：GLP-1 的未來究竟在何方，是繼續(xù)在現(xiàn)有適應(yīng)癥上深耕，進(jìn)一步挖掘市場潛力，還是能夠突破技術(shù)瓶頸，在更多新的適應(yīng)癥領(lǐng)域開疆拓土，在激烈的市場競爭中，后來者需要布局的是該如何突破諾和諾德與禮來的雙重壁壘，分得一杯羹。

02 療效為王

單靶點藥物雖曾是GLP-1領(lǐng)域的核心力量，推動其成為代謝疾病治療的基石，但隨著臨床需求升級與競爭加劇，單一靶點的療效天花板逐漸顯現(xiàn)。正是在這樣的背景下，多靶點協(xié)同的研發(fā)思路開始成為突破瓶頸的關(guān)鍵方向，既延續(xù)了GLP-1本身的治療優(yōu)勢，又通過靶點互補(bǔ)實現(xiàn)了療效的跨越式提升。

以 GLP-1/GIP 雙激動劑替爾泊肽（zepbound）為例，其在 III 期 SURMOUNT-5 研究中大放異彩，展現(xiàn)出相較于司美格魯肽（Wegovy）更為卓越的減重效果，兩組患者體重減輕比例分別達(dá) 20.2% 與 13.7%，這一數(shù)據(jù)無疑在減重治療史上留下濃墨重彩的一筆。

與廣為人知的替爾泊肽相比，GLP-1與胰淀素的組合是一種更具創(chuàng)新性的嘗試。盡管世界上首個胰淀素類似物普蘭林肽早在2005年就被批準(zhǔn)用于糖尿病治療，但其在減肥方面的潛力直到近年來才得到充分探索。幸運(yùn)的是，其靶點已被證實具有成藥性，這為它在減肥領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

從作用機(jī)制來看，胰淀素和GLP-1一樣，是一種由胰腺β細(xì)胞釋放到血液中的飽腹感激素。當(dāng)信號傳遞到大腦時，它會激活相應(yīng)的通路和獎勵機(jī)制，抑制食欲并減少食物攝入。此外，胰淀素還可以延緩胃排空，并抑制胰腺α細(xì)胞釋放胰高血糖素，通過多種機(jī)制發(fā)揮減肥作用，這使它成為GLP-1頗具潛力的搭檔。

面對日益激烈的市場競爭，尤其是來自替爾泊肽及其他潛在競品的挑戰(zhàn)，諾和諾德果斷布局，率先投身研發(fā)GLP-1R/胰淀素長效組合制劑CagriSema（司美格魯肽2.4毫克+卡格列肽2.4毫克），2024年12月公布的III期REDEFINE 1研究結(jié)果顯示，CagriSema治療組在68周后體重減輕了22.7%，顯著優(yōu)于單靶點對照藥物（司美格魯肽組減重16.1%，卡格列肽組減重11.8%）。

盡管CagriSema 22.7%的減重率未達(dá)到諾和諾德預(yù)設(shè)的25%閾值，導(dǎo)致其股價下跌近30%，但在療效方面，它仍被認(rèn)為與替爾泊肽相當(dāng)，這體現(xiàn)了胰淀素作為GLP-1協(xié)同靶點的臨床價值，與GIP不相上下。

胰淀素領(lǐng)域仍處于新興階段，涉足其中的企業(yè)相對較少，且許多項目都處于臨床開發(fā)早期。這種特性為后來者提供了重要機(jī)遇。更為值得期待的是，將 GLP-1、GIP 和胰淀素三者有機(jī)結(jié)合，有望突破當(dāng)下雙靶點藥物的療效瓶頸，開辟出肥胖治療的全新路徑 。

有趣的是，羅氏和禮來已經(jīng)針對GLP-1R/GIPR/胰淀素三靶點組合展開行動。羅氏在今年斥資高達(dá)53億美元，與Zealand Pharma達(dá)成獨家合作，引入全球先進(jìn)的胰淀素類似物派Petrelintide。羅氏明確表示，Petrelintide有潛力單獨使用，或與GLP-1/GIP雙激動劑CT-388以固定劑量組合使用。

這次合作是羅氏在過去兩年里最大的一筆投資，僅次于其以31億美元收購Carmot，彰顯了其對減肥市場的堅定投入。另一方面，禮來已經(jīng)開展了長效胰淀素激動劑Eloralintide與替爾泊肽聯(lián)合治療肥胖癥的I期臨床研究（NCT06345066和NCT06916065），直接測試三靶點組合的可行性。這并非禮來首次涉足三靶點減肥藥的研發(fā)。在替爾泊肽取得成功后，禮來進(jìn)一步開發(fā)了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide，其在II期臨床研究中顯示出24.2%的減重效果。

艾伯維也通過以22.25億美元收購胰淀素類似物GUB014295進(jìn)軍肥胖癥治療領(lǐng)域。阿斯利康在這一領(lǐng)域同樣也也取得了進(jìn)展，其胰淀素類似物AZD6234在I期臨床研究中顯示出積極信號，為后續(xù)研究增添了信心。此外，由鹽野義制藥和Verdiva Bio開發(fā)的胰淀素受體激動劑因其口服和皮下注射劑型受到關(guān)注，兩家公司已展開合作，在全球范圍內(nèi)進(jìn)行開發(fā)和推廣。

圖2：GLP-1 聯(lián)合療法部分關(guān)鍵臨床試驗的療效比較

03 尋找GLP-1接棒者

GLP-1的下一步發(fā)展趨勢在哪，其實答案已經(jīng)浮出水面了，那便是通過多種策略提升療效、安全性和便捷性。 

一是小分子制劑的開發(fā)，以禮來開發(fā)的Orforglipron為例，其已經(jīng)治療肥胖的 III 期 ATTAIN-1 研究中取得了積極成果。由于小分子藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特點，orforglipron 可以采用口服給藥的方式，極大地提高了患者的用藥便利性。 

二是長效制劑的開發(fā)，以Amgen開發(fā)的AMG 133為例，AMG-133是一款潛在first-in-class的在研抗體多肽偶聯(lián)藥物，在靶向胃抑制肽受體（GIPR）的單克隆抗體的特定位點上偶聯(lián)了兩個GLP-1類似物，在激活GLP-1受體的同時抑制GIPR。它可通過皮下注射每月或更低頻率（每兩個月）給藥。在Ⅱ期臨床研究中，AMG-133在無2型糖尿病的肥胖人群中實現(xiàn)了最高約20%的平均體重減輕，而安慰劑組為2.6%。 

三是解決現(xiàn)有GLP-1藥物臨床中的耐受性問題，以羅氏收購的Petrelintide 為例，作為一款長效胰淀素類似物，其即可以實現(xiàn)每周一次給藥，同時有潛力實現(xiàn)與GLP-1受體激動劑相當(dāng)?shù)捏w重減輕效果，但具有更好的耐受性，并通過保持瘦肌肉質(zhì)量實現(xiàn)高質(zhì)量的體重減輕。在一項為期16周的多劑量遞增（MAD）試驗中，接受高劑量Petrelintide 治療的參與者平均體重下降了8.6%，而安慰劑組體重僅下降了1.7%。

圖3：Petrelintide 1b期臨床數(shù)據(jù)

四是增加患者減重過程中的肌肉保留率，以再生元開發(fā)的大分子藥物Trevogrumab為例，其是一款靶向GDF8的單抗。根據(jù)其公布的Ⅱ期COURAGE研究的數(shù)據(jù)顯示，添加Trevogrumab可使肌肉保留率提高51.3%，但由于其安全性數(shù)據(jù)有一些問題，后期還需要在臨床試驗中繼續(xù)觀察。

 與此同時，目前也出現(xiàn)了一些被視為GLP-1接棒者的靶點，如ACSL5、ActRII和MC4R等，這些靶點已經(jīng)在預(yù)防體重反彈、減少肌肉流失以及治療特殊類型肥胖等方面展現(xiàn)了巨大潛力，GLP-1接棒者的勝利，訣竅就在于尋求差異化的臨床價值。這一系列問題，都亟待時間給出答案。但毋庸置疑的是，GLP-1 之后的代謝疾病治療市場，將迎來更多元、更精準(zhǔn)的新時代。

參考資料：

1. The expanding role of GLP-1 receptor agonists: a narrative review of current evidence and future directions；

2. Next-Generation Weight Loss Drugs: Surpassing the GLP-1 Peak；

3. The 10 next weight loss drugs:Life after GLP-1

4. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis