傳統(tǒng)藥物治療主要依賴間歇性給藥，其中口服和靜脈注射是最常見的給藥方式。這些方式會將高濃度藥物快速送入血液，但藥物濃度往往在短時間內(nèi)就降至治療閾值以下，形成所謂的峰谷效應(yīng)。這種波動遠(yuǎn)非理想狀態(tài)——過高的濃度可能具有毒性，而低于治療水平的濃度則會導(dǎo)致治療無效。

與此同時，口服給藥還存在更多問題。其必須經(jīng)受胃腸道的嚴(yán)苛環(huán)境，包括強(qiáng)酸性條件和多種能降解活性成分的酶。此外，肝臟的首過代謝會顯著降低許多藥物的生物利用度。為了克服這些缺陷，通常需要頻繁給藥以維持治療濃度，尤其是在慢性和長期疾病的管理中。隨著全球人口老齡化導(dǎo)致慢性病發(fā)病率上升，這一問題愈發(fā)緊迫。

在臨床中某些疾病需要在特定靶部位達(dá)到高藥物濃度，盡管增加劑量可以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，但也可能引發(fā)全身毒性。因此，對能夠長期維持治療藥物濃度的先進(jìn)給藥技術(shù)的需求日益增長。在這一大背景下，基于未被滿足的臨床需求，長效注射劑(Long-acting injection, LAI)應(yīng)運(yùn)而生。 

FDA于1952年批準(zhǔn)了首 款長效注射劑（LAI）—— 抗生素芐星青霉素（商品名：Bicillin LA），該藥物需每 2 周或 4 周進(jìn)行一次肌內(nèi)注射。在隨后的幾十年間，長效注射劑的研發(fā)逐漸擴(kuò)展到其他治療領(lǐng)域，涵蓋多種儲庫型制劑，例如用于避孕的制劑、針對乳腺癌和前列腺癌的激素替代療法或激素基療法制劑，以及用于治療精神分裂癥的長效抗精神病藥物制劑。經(jīng)過了幾十年的發(fā)展，到 2023 年LAI的全球市場已達(dá) 137 億美元，預(yù)計(jì)2025年至2034年間的復(fù)合年增長率為10.6%，處于穩(wěn)定發(fā)展階段。 

01 長效注射劑（LAI）：臨床價值顯現(xiàn)，瓶頸待破

當(dāng)前，長效注射劑的全球研發(fā)和市場格局以 “注射型便捷化、植入型精準(zhǔn)化” 為核心臨床趨勢，在全球醫(yī)藥市場占據(jù)了一席之地。LAI的研發(fā)策略包括油基 LAI、注射用混懸液、微球、脂質(zhì)體以及原位凝膠等，每種制劑策略都有其獨(dú)特的藥物釋放機(jī)制，能夠滿足不同的臨床需求。 

注射用長效混懸液與油基LAI憑借“無需特殊設(shè)備、操作簡單”的臨床優(yōu)勢，占據(jù)基層醫(yī)療與短期給藥場景，如如精神分裂癥等。油基LAI通常通過肌肉或皮下注射給藥，并在注射部位形成藥物貯庫，將藥物緩慢釋放到周圍血液中。其緩釋機(jī)制主要依賴于油性載體在注射部位的緩慢分解和藥物在油水之間的分配。 

脂質(zhì)體以及微球制劑以“釋放可控、周期長”的特點(diǎn)，服務(wù)于慢性病長期治療需求，原位形成植入劑則作為中間技術(shù)，填補(bǔ)了“低侵入性到中長期釋放”的空白。各類技術(shù)在避孕、腫瘤、眼科等領(lǐng)域的臨床落地，不僅驗(yàn)證了LAI在提升療效、降低副作用、改善依從性方面的價值，也為后續(xù)制劑創(chuàng)新奠定了按治療場景選擇技術(shù)路徑的應(yīng)用邏輯。

 圖1：長效注射劑遞送系統(tǒng)類型

盡管當(dāng)前長效注射劑（LAI）已在特定治療領(lǐng)域展現(xiàn)出明確成效，但要將其應(yīng)用范圍拓展至更多病癥，仍需突破多重關(guān)鍵挑戰(zhàn)。  

從藥物遞送的核心特性來看，LAI首先面臨適用藥物類型的局限——其主要適配強(qiáng)效藥物，這是因?yàn)樽⑸鋭┑捏w積、植入物的尺寸直接限制了總給藥劑量，難以滿足非強(qiáng)效藥物的治療需求。而除了劑量限制，藥物釋放的精準(zhǔn)性也是核心難題：多數(shù)LAI依賴藥物自身的擴(kuò)散與溶解實(shí)現(xiàn)長效釋放，雖能達(dá)到持續(xù)給藥效果，但釋放過程缺乏調(diào)控，且普遍存在初期釋放速率過快的問題；相比之下，儲庫型植入物通過“藥物經(jīng)速率控制膜滲透”的設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定零級釋放，這一方案對規(guī)避藥物高爆發(fā)初始釋放可能引發(fā)的早期毒性風(fēng)險至關(guān)重要。  

在臨床應(yīng)用場景中，LAI還面臨聯(lián)合治療適配性與患者接受度的雙重制約。一方面，當(dāng)前多數(shù)LAI為單藥遞送設(shè)計(jì)，對于需要聯(lián)合用藥的患者，其療效覆蓋能力有限；另一方面，制劑的臨床耐受性直接影響患者接受度——例如，原位形成凝膠或粘性注射劑可能因注射操作性問題引發(fā)給藥疼痛，部分制劑還會導(dǎo)致注射部位不良反應(yīng)；即便預(yù)制植入物的釋放穩(wěn)定性更優(yōu)，其侵入性植入過程伴隨的疼痛，也會降低患者的治療依從性。   

此外，從生產(chǎn)層面看，LAI的無菌要求還帶來現(xiàn)實(shí)矛盾：終端滅菌雖成本較低，卻可能改變產(chǎn)品的理化性質(zhì)；而無菌制造雖能維持制劑完整性，卻會大幅增加生產(chǎn)成本，這一矛盾直接制約了LAI的規(guī)?；茝V。 

02 超長效注射劑（u-LAIs）：開啟超低頻給藥新篇 

隨著長效注射劑（LAI）在慢性病管理、特殊治療領(lǐng)域的臨床價值逐步驗(yàn)證，進(jìn)一步延長給藥間隔、降低治療負(fù)擔(dān)的超長效注射劑（Ultra-long-acting injectables, u-LAIs）成為制劑研發(fā)的核心方向。與傳統(tǒng) LAI 相比，u-LAIs以超低頻給藥為核心特征——給藥周期普遍延長至每季度（3 個月）及以上，部分產(chǎn)品甚至實(shí)現(xiàn)半年或每年一次給藥，其技術(shù)設(shè)計(jì)重點(diǎn)突破肽類、生物制劑及 RNA 療法等復(fù)雜分子的遞送瓶頸，解決這類藥物因環(huán)境敏感性高、藥代動力學(xué)復(fù)雜導(dǎo)致的高頻給藥伴隨的依從性低矛盾。

圖2：超長效注射劑（Ultra-long-acting injectables, u-LAIs）的進(jìn)化歷史

目前，u-LAIs已在多類治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)臨床落地與突破，覆蓋自身免疫、眼科、慢性疾病管理及小分子治療等關(guān)鍵方向。   

在自身免疫領(lǐng)域，用于銀屑病治療的IL-23抑制劑Skyrizi與偏頭痛預(yù)防的CGRP抑制劑Ajovy，均采用每季度1次皮下注射的維持給藥方案，大幅減少患者治療頻次；眼科領(lǐng)域，針對濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的VEGF/Ang-2雙特異性抗體Vabysmo，對部分患者可實(shí)現(xiàn)每4個月1次玻璃體內(nèi)注射，在保障療效的同時降低眼部給藥負(fù)擔(dān)；慢性疾病管理場景中，骨質(zhì)疏松治療用RANKL抑制劑Prolia、多發(fā)性硬化治療用CD20靶向藥物Ocrevus，均將給藥間隔延長至每半年1次，顯著改善長期治療人群的依從性。   

即便在小分子藥物領(lǐng)域，u-LAIs的創(chuàng)新同樣顯著：用于精神分裂癥治療的帕利哌酮棕櫚酸酯制劑（Invega Hafyera），通過優(yōu)化制劑設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)每6個月1次肌內(nèi)注射；在HIV暴露前預(yù)防（PrEP）領(lǐng)域，衣殼抑制劑Yeztugo更成為首 款每半年1次注射的預(yù)防性藥物，其活性成分lenacapavir的一年一次給藥制劑已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究，進(jìn)一步探索u-LAIs的長效潛力。 

u-LAIs 的核心價值在于雙向減負(fù)：對患者而言，大幅減少注射次數(shù)可規(guī)避頻繁給藥對日常生活的干擾，尤其改善需長期治療人群的依從性；對醫(yī)療系統(tǒng)而言，降低醫(yī)護(hù)操作需求，減少冷鏈存儲、單次給藥器械等資源消耗，同時在擁擠治療領(lǐng)域（如哮喘、特應(yīng)性皮炎）通過給藥頻率差異化構(gòu)建競爭優(yōu)勢——例如在研的超長效 IL-5 抑制劑 Depemokimab，以半年1次給藥對標(biāo)現(xiàn)有每 2-4 周給藥的同類產(chǎn)品，有望重塑臨床選擇。 

不過 u-LAIs 的規(guī)?；瘧?yīng)用仍需突破三重障礙：一是不可逆性顧慮，超低頻給藥導(dǎo)致藥物起效后難以快速調(diào)整劑量或停藥，對安全性監(jiān)測提出更高要求；二是新型依從性風(fēng)險，缺乏日常給藥習(xí)慣可能導(dǎo)致患者漏記長期治療計(jì)劃；三是定價與支付博弈，單位劑量研發(fā)及生產(chǎn)成本較高，需通過真實(shí)世界療效與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，向支付方證明其長期價值以獲得市場準(zhǔn)入支持。 

03 國內(nèi)發(fā)展：改良型新藥風(fēng)口下的 LAI 實(shí)踐 

當(dāng)前國內(nèi)仿制藥領(lǐng)域競爭日趨激烈，研發(fā)同質(zhì)化問題凸顯，而創(chuàng)新藥因技術(shù)壁壘高、研發(fā)周期長、失敗風(fēng)險大，其高度不確定性讓眾多企業(yè)望而卻步。在此背景下，兼具臨床價值提升與研發(fā)風(fēng)險可控性的改良型新藥，恰好填補(bǔ)了仿制藥與創(chuàng)新藥之間的市場空白，呈現(xiàn)方興未艾的發(fā)展態(tài)勢，成為醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)型期的重要戰(zhàn)略選擇。

 從國內(nèi)改良型新藥的研發(fā)熱點(diǎn)來看，注射劑、緩控釋固體口服制劑、口腔速溶膜劑等高端復(fù)雜制劑，憑借對現(xiàn)有藥物給藥方式、療效持續(xù)性的優(yōu)化能力，已成為突破的核心方向。其中，長效注射劑（LAI）憑借其獨(dú)特的臨床優(yōu)勢 —— 既能減少給藥頻次、規(guī)避峰谷效應(yīng)以提升療效與安全性，又能改善患者長期治療的依從性，加之較高的制劑技術(shù)壁壘，如微球、脂質(zhì)體、原位凝膠等緩釋技術(shù)的研發(fā)難度，正逐步成為企業(yè)在改良型新藥立項(xiàng)與研發(fā)中的核心聚焦領(lǐng)域，競爭格局從 廣泛布局 向 精準(zhǔn)突破轉(zhuǎn)變。 

值得關(guān)注的是，國內(nèi)企業(yè)在長效注射劑領(lǐng)域已取得顯著突破，為行業(yè)發(fā)展提供了實(shí)踐范例。例如，清普生物自主研發(fā)的非甾體抗炎藥（NSAID）美洛昔康注射液（II），通過制劑技術(shù)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)了 24 小時長效鎮(zhèn)痛效果，可滿足一日一次給藥需求；該產(chǎn)品于今年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）與國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)，成為國內(nèi)少數(shù)實(shí)現(xiàn)中美雙報雙批的長效注射劑品種，不僅驗(yàn)證了國內(nèi)企業(yè)在高端制劑研發(fā)領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力，也為長效注射劑的國際化布局提供了可借鑒的路徑。

參考資料：

1. 長效注射劑的改良與創(chuàng)新：現(xiàn)狀與未來，藥學(xué)進(jìn)展；

2. Long-acting drug delivery systems: Current landscape and future prospects, Drug Discovery Today d Volume 30, Number 9 d September 2025

3. Global trends in R&D 2025; IQVIA Institute report: https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/reports-and-publications/reports/global-trends-in-r-and-d-2025