醫(yī)學界曾將胰腺導管腺癌稱為"不可攻克堡壘"，如今這一魔咒正在被打破。2025年9月10日，生物制藥公司Revolution Medicines公布了其研發(fā)的daraxonrasib（RMC-6236）一線治療轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）的一期臨床結果，數(shù)據(jù)令人振奮。

單藥治療的客觀緩解率（ORR）達到47%，疾病控制率（DCR）為89%；而daraxonrasib聯(lián)合吉西他濱和白蛋白紫杉醇（GnP）方案展現(xiàn)出更高的緩解率，ORR為55%、DCR為90%。

這些數(shù)據(jù)意味著，曾經(jīng)讓醫(yī)生束手無策的"癌中之王"胰腺癌，終于迎來了突破性療法。

一、胰腺癌：曾經(jīng)的癌中之王

胰腺導管腺癌（PDAC）是惡性程度最高的腫瘤之一，因其發(fā)病隱匿、進展迅速、治療困難、預后極差等特點，被稱為"癌中之王"。

預計美國每年約有60,000例新診斷病例，轉移性疾病的五年生存率僅約為3%。大多數(shù)患者確診時已屬晚期，失去了手術機會。

過去幾十年間，胰腺癌的治療進展緩慢。晚期胰腺癌的一線標準治療通常采用化療方案，如改良的FOLFIRINOX方案或GnP方案，但效果有限。

FOLFIRINOX方案的ORR僅為31.6%，中位總生存期（mOS）在11.1個月；GnP方案的ORR大約在23%，mOS在8.5個月。對于二線及以上的轉移性PDAC患者，聯(lián)合化療方案的ORR基本上在個位數(shù)，mOS均未超過7個月。

二、突破曙光：RAS靶向治療的新時代

胰腺癌治療困難的背后有多重原因。其中，RAS基因突變是關鍵因素之一——約90%的胰腺癌存在RAS突變。

RAS蛋白在正常情況下在細胞生長和分化中起重要調節(jié)作用，但突變會導致其持續(xù)處于激活狀態(tài)，促進腫瘤生長。

然而，針對RAS突變的靶向藥物研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。RAS蛋白表面相對平坦，缺乏明顯的小分子結合口袋，長期以來被認為"不可成藥"。

Revolution Medicines公司開發(fā)的daraxonrasib是一款口服選擇性抑制劑，能夠靶向處于GTP結合（激活、ON）狀態(tài)的突變型及野生型RAS蛋白。該療法在2025年6月獲美國FDA授予突破性療法認定，用于治療既往接受治療、攜帶KRAS G12突變的轉移性PDAC患者。

Revolution Medicines公布的daraxonrasib臨床數(shù)據(jù)來自其1期臨床試驗：

二線及以上治療數(shù)據(jù)

在二線及以上（2L+）轉移性PDAC患者中，接受每日一次300 mg daraxonrasib治療的患者表現(xiàn)出良好的耐受性。

療效方面令人印象深刻：

攜帶RAS G12X突變患者：確認客觀緩解率（ORR）為35%，疾病控制率（DCR）為92%，中位無進展生存期（mPFS）約8.5個月，中位總生存期（mOS）達13.1個月。

攜帶任何RAS突變患者：ORR為29%，DCR為95%，mPFS約8.1個月，mOS達15.6個月。

這些數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療方案，呈現(xiàn)出碾壓性優(yōu)勢。

一線治療數(shù)據(jù)

更令人鼓舞的是一線治療的數(shù)據(jù)：

Daraxonrasib單藥治療（300mg QD）：在38例可評估患者中，ORR達47%，DCR達89%，中位隨訪時間為9.3個月。

Daraxonrasib聯(lián)合化療（200mg QD+GnP）：在31例可評估患者中，ORR達到55%，DCR為90%，中位隨訪時間為6.9個月。

多數(shù)患者在數(shù)據(jù)截止時仍在接受治療，尚未達到中位總生存期。

安全性數(shù)據(jù)

Daraxonrasib作為單藥治療和與化療聯(lián)合使用時均耐受性良好，安全性特征與先前報告的數(shù)據(jù)一致。

在治療1L轉移性PDAC患者的研究中，Daraxonrasib單藥300mg治療隊列的患者≥3級不良反應發(fā)生率為35%，而特定的≥3級不良事件僅有1例貧血。

而200mg Daraxonrasib聯(lián)用GnP方案治療隊列的患者≥3級不良反應發(fā)生率為58%，包括3例肝毒性反應（2例ALT升高和1例AST升高）。

三、全球布局：Daraxonrasib的臨床開發(fā)戰(zhàn)略

基于這些積極結果，Revolution Medicines計劃在2025年第四季度啟動一項名為RASolute 303的三臂Phase 3試驗。

該研究將評估daraxonrasib單藥治療和與化療聯(lián)合治療相比標準化療在一線轉移性PDAC中的效果。公司正在進行的daraxonrasib單藥治療二線PDAC的Phase 3試驗（RASolute 302）預計今年將完成入組，數(shù)據(jù)預計在2026年公布。

Revolution Medicines正在推動四個適應癥同步進行臨床三期驗證：除了2L/3L轉移性非小細胞肺癌已經(jīng)進入三期（RASolve301研究）外，在PDAC適應癥上，公司的2L轉移性PDAC已經(jīng)進入三期臨床（RASolute 302研究），并且治療可切除PDAC的輔助治療、1L轉移性PDAC適應癥的三期臨床啟動也在路上，基本上做到了適應癥全域覆蓋。

圖片來源：Revolution  Medicines

四、百花齊放：胰腺癌領域的其他創(chuàng)新療法

除了daraxonrasib外，胰腺癌領域還有其他令人鼓舞的研發(fā)進展。

Rezatapopt（PC14586）

PMV Pharmaceuticals公司公布的rezatapopt（PC14586）早期臨床試驗結果亮眼。這是一種p53靶向潛在"first-in-class"小分子，能夠在八種腫瘤類型中均觀察到確認的治療應答。

在全部97例可評估患者中，總緩解率達到33%，中位緩解持續(xù)時間為6.2個月。在卵巢癌亞組的44例可評估患者中，總緩解率達到43%，中位緩解持續(xù)時間為7.6個月。

TTFields聯(lián)合化療

2025年ESMO胃腸癌大會上公布的PANOVA-3研究顯示，TTFields（腫瘤治療電場）聯(lián)合化療使局部晚期PDAC患者中位OS顯著延長2個月（16.4 vs 14.2月），疼痛進展時間推遲4.5個月（14.7 vs 10.2月）。

這種非侵入性治療還顯著延緩生活質量惡化（EORTC-QLQ-C30量表7.5 vs 5.7月）。

免疫治療組合

Talabostat聯(lián)合Pembrolizumab的II期單臂試驗（EXPEL PANC）顯示，這種組合在化療耐藥胰腺癌患者中取得了令人鼓舞的結果。

在18例化療耐藥患者中，3例達到部分緩解（PR），4例疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率39%。更令人振奮的是1例患者出現(xiàn)組織學證實的腫瘤消退。

細胞分化療法

美國桑福德—伯納姆醫(yī)學研究所和加州大學圣迭戈分校最近在胰腺癌治療方面取得新進展，可通過引入E47蛋白質，將胰腺癌細胞轉變?yōu)檎＜毎?/p>

研究表明，單基因的過度表達，可以減少胰腺癌腫瘤細胞，并可使細胞重新編碼，使其恢復到細胞的最初狀態(tài)。

藥物遞送系統(tǒng)創(chuàng)新

東南大學梁高林團隊開發(fā)了一種新型多肽-藥物偶聯(lián)物1-CPT-Nap，發(fā)展了一種通過癌細胞內酶控自組裝的納米纖維誘導細胞核碎裂、實現(xiàn)藥物高效遞送進核的策略。

動物實驗結果顯示，1-CPT-Nap對MIA PaCa-2胰腺癌的抑瘤效果是喜樹堿的1.5倍，且未觀察到主要器官的明顯病理損傷。

隨著這些創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，胰腺癌治療格局正在發(fā)生重大變化。未來幾年，我們可能會看到：

不同作用機制的藥物聯(lián)合使用可能是提高療效的關鍵。例如，靶向治療與免疫治療結合，或與化療藥物聯(lián)合，可能產(chǎn)生協(xié)同效應。同時，基于生物標志物的治療選擇將成為趨勢。隨著對RAS突變和其他分子特征的理解加深，醫(yī)生能夠為每位患者選擇最合適的治療方案。將有效療法應用于更早期階段患者是另一個重要方向。Daraxonrasib用于可切除PDAC的輔助治療的研究正在規(guī)劃中，這可能提高手術治愈率。

新型治療不僅關注生存延長，也重視生活質量。如TTFields聯(lián)合化療被證實能延遲生活質量惡化。

盡管前景令人鼓舞，但胰腺癌治療仍然面臨諸多挑戰(zhàn)：

耐藥性問題：腫瘤細胞可能對靶向藥物產(chǎn)生耐藥性，需要開發(fā)組合策略或新一代藥物來克服。

毒性管理：聯(lián)合治療可能增加毒性風險，如daraxonrasib聯(lián)合化療后≥3級不良反應發(fā)生率升高。如何平衡療效和安全性是關鍵挑戰(zhàn)。

可及性與成本：創(chuàng)新療法往往價格昂貴，如何讓更多患者受益于這些突破是需要解決的社會問題。

生物標志物開發(fā)：需要更好的生物標志物來識別最可能從特定治療中受益的患者群體，避免無效治療。 

隨著daraxonrasib等創(chuàng)新藥物的出現(xiàn)，胰腺癌治療正在迎來轉折點。

美國加州大學圣迭戈分校穆爾斯癌癥中心的Andrew M. Lowy教授指出："現(xiàn)在利用化療治療胰腺癌，患者僅僅能夠生存六個月，即便治療手段有所改善，患者所增加的壽命也是以天數(shù)來計算"。

而新的研究成果正在改變這一嚴峻現(xiàn)實，為患者提供更有希望的治療選擇。  

參考文獻：

1.Revolution Medicines, Inc. (2025). Daraxonrasib (RMC-6236) Phase 1 Clinical Trial Results. Retrieved from http://www.rrrry.com/art_82186.htm

2.ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2025. (2025). Breakthrough progress in pancreatic cancer immunotherapy reprogramming and new targeted therapy strategies for liver cancer. InFo H?matologie + Onkologie. Retrieved from https://ebiotrade.com/NEWSF/2025-9/20250916003323931.htm

3.“癌癥之王”疾病控制率超90%！突破性KRAS靶向小分子積極數(shù)據(jù)公布. (2025). Sina Finance.Retrieved from https://finance.sina.com.cn/stock/med/2025-09-11/doc-infqanhn6969332.shtml

4.東南大學梁高林團隊. (2025). 細胞內納米纖維形成觸發(fā)細胞核碎裂以增強喜樹堿的化療效果. Cell Biomaterials. Retrieved from http://www.yueqikan.com/frontier/80381.html