三十多年來，RAS 基因突變讓無數(shù)科學家和醫(yī)藥工作者束手無策。這些突變在肺癌，結直腸癌和胰腺癌中廣泛存在，其中胰腺導管腺癌中 KRAS 突變率超過 90%，讓胰腺癌獲得了"癌癥之王"的惡名。無數(shù)藥物研發(fā)嘗試在 RAS 蛋白光滑的表面面前敗下陣來，這個靶點表面缺乏傳統(tǒng)藥物能夠結合的"口袋"，因而被貼上 "不可成藥"的標簽。

       直到三年前，KRAS G12C 抑制劑的上市帶來第一縷曙光，但它們僅覆蓋約 15% 的 KRAS 突變癌癥患者。如今，一種能廣泛抑制多種 RAS 突變的革命性藥物終于問世！Revolution Medicines 團隊近日在《Journal of Medicinal Chemistry》公布重磅成果：Daraxonrasib（RMC-6236），這款口服生物利用度的RAS (ON) 多選擇性三復合體抑制劑，能同時靶向多種 RAS 突變及野生型，為肺癌、胰腺癌、結直腸癌等難治性腫瘤帶來全新希望。

       一、不可逾越的鴻溝？RAS 靶點的挑戰(zhàn)與突破

       RAS 基因家族包括 KRAS,NRAS 和 HRAS，是人類癌癥中最常見的致癌突變基因之一。這些突變導致 RAS 蛋白長期處于活躍的 GTP 結合狀態(tài)（即 RAS（ON）），異常激活下游信號通路，驅動腫瘤細胞不受控制地生長。

       在肺癌領域，約 30% 的非小細胞肺癌（NSCLC）患者攜帶 RAS 突變；在結直腸癌中，約 40-50% 的患者存在 RAS 突變；而在最致命的胰腺癌中，這一比例高達 90% 以上。

       面對如此重要的靶點，醫(yī)學界卻長期束手無策。現(xiàn)有藥物如索托拉西布（Sotorasib）和阿達格拉西布（Adagrasib）等 KRAS G12C 特異性抑制劑雖然取得初步成功，但存在明顯局限性：

       它們僅對 KRAS G12C 突變有效，覆蓋患者比例有限；

       患者使用后常出現(xiàn)耐藥性迅速發(fā)展的問題；

       對其他常見 RAS 突變?nèi)?G12D、G12V 等無效。

       全球腫瘤學家和藥物開發(fā)者面臨一個重大挑戰(zhàn)：如何開發(fā)一種能夠廣譜抑制多種 RAS 突變體、并能有效靶向 RAS（ON）活性態(tài)的藥物？ 這個問題成為腫瘤治療領域亟待解決的關鍵科學難題和臨床需求。

       二、革命性機制：Daraxonrasib 如何攻克 "不可成藥" 靶點

       2025年歐洲肺癌大會（ELCC）上，一款代號為 RMC-6236 的研究藥物 Daraxonrasib 驚艷亮相，其獨特的作用機制引起了腫瘤學界的廣泛關注。

       Daraxonrasib 代表了一種全新的抗癌藥物類別:三復合物抑制劑（TCI）。與傳統(tǒng)的直接靶向藥物不同，它采用了一種"曲線救國"的聰明策略：

       與伴侶蛋白結合：Daraxonrasib 首先與細胞內(nèi)的伴侶蛋白 Cyclophilin A（CypA） 結合形成二元復合物

       鎖定活性 RAS：該復合物進一步與處于激活狀態(tài)（RAS（ON））的 RAS 蛋白結合，形成穩(wěn)定的三元復合物

       阻斷信號傳導：這種復合物立體地阻斷 RAS 與下游效應蛋白（如 RAF）的結合，從而有效抑制 RAS 信號轉導功能

       這種"誘導新表面"的作用機制，巧妙地繞開了傳統(tǒng)藥物難以結合的 RAS 結構障礙，為靶向治療開辟了全新途徑。

       臨床前研究顯示，Daraxonrasib 具有廣譜且高效的抑制能力。它在體外實驗中能有效阻斷多種 RAS 突變體（包括 G12C,G12D,G12V,G13D,Q61H,Q61R 等）與下游效應蛋白之間的結合，IC₅₀值最低可達 35nM。

       在多種攜帶不同 RAS 突變的癌細胞系中，該藥物能顯著降低 pERK 水平（RAS 活化的標志物）并抑制細胞增殖，其 EC₅₀范圍分別為 1.08-2.61nM 與 0.80-27.1nM。

       在動物實驗中，Daraxonrasib 同樣表現(xiàn)出強勁的抗腫瘤活性。在KRAS^G12C、KRAS^G12D和 KRAS^G12V突變驅動的胰腺癌和非小細胞肺癌模型中，每日口服給藥能實現(xiàn)劑量依賴性腫瘤縮小，且耐受性良好。

       圖片來源：參考文獻1

       三、臨床數(shù)據(jù)驚艷

       2025年 ELCC 大會報道的 Daraxonrasib I 期臨床試驗（NCT05379985）數(shù)據(jù)，為 RAS 突變腫瘤患者帶來了令人振奮的希望。

       圖片來源：參考文獻2

       截至 2024 年 9 月 30 日，這項研究納入了 132 例 RAS 突變 NSCLC 患者，其中 73 例患者服用 120-220mg 每天，51 例 300mg 每天，7 例 20-80mg 每天，1 例 400mg 每天。

       在 120-220mg 劑量組中，患者的基線特征反映了真實世界的難治性肺癌人群：

       中位年齡 68 歲；

       81% 的患者 ECOG PS 評分為 1 分；

       26% 存在腦轉移；

       51% 在確診時即為晚期；

       所有患者既往接受過中位 2 線治療；

       入組患者不包括 KrasG12C 突變患者，主要覆蓋其他 RAS 突變類型。

       圖片來源：參考文獻2

       關鍵療效數(shù)據(jù)（120-220mg 劑量組，n=40）

       客觀緩解率（ORR）達到 38%，全部為部分緩解；

       中位緩解時間 1.5 個月（1.2-6.2 個月）；

       中位緩解持續(xù)時間（DOR）達 15.1 個月（95% CI，11.1-不可評估）；

       中位無進展生存期（PFS）為 9.8 個月（95% CI，6.0-12.3）；

       中位總生存期（OS）達 17.7 個月（95% CI，13.7-不可評估）。

       這些數(shù)據(jù)表明，Daraxonrasib 不僅能夠有效控制腫瘤生長，還能顯著延長患者的生存期，為既往接受過含鉑化療或免疫治療的 RAS 突變 NSCLC 患者提供了新的希望。

       任何抗癌藥物的臨床應用都離不開對其安全性的全面評估。Daraxonrasib 的 I 期臨床試驗中，安全性數(shù)據(jù)同樣令人鼓舞。

       在 120-220mg 劑量組中，常見不良反應包括：

       皮疹（所有級別 90%，3 級 7%）；

       腹瀉（所有級別 63%，3 級 1%）；

       惡心（所有級別 49%，均為 1-2 級）；

       嘔吐（所有級別 40%，3 級 3%）；

       口腔炎（所有級別 34%，均為 1-2 級）；

       甲溝炎（所有級別 21%，均為 1-2 級）。

       值得注意的是，研究中觀察到皮疹發(fā)生率較高，但研究發(fā)現(xiàn)預防性治療可顯著降低其嚴重程度。在未接受預防性治療的患者中，9% 出現(xiàn) 3 級或更高級別皮疹；而接受皮疹預防治療的患者中，無人出現(xiàn) 3 級以上皮疹。

       在藥物管理方面：

       34% 的患者因不良反應暫停給藥，中位暫停時間 8.5 天；

       21% 的患者需要減量；

       僅 4% 的患者因不良反應永久停藥；

       無 4-5 級不良反應報告。

       基于這些數(shù)據(jù)，研究人員將 200mg 每天一次的劑量確定為 III 期研究 RASolve301 的推薦劑量。

       四、未來前景

       腫瘤治療已進入聯(lián)合治療時代，Daraxonrasib 在這一領域展現(xiàn)出巨大潛力。近期多項研究探索了其與其他藥物聯(lián)合使用的效果，結果令人振奮。

       Daraxonrasib 聯(lián)合免疫治療

       在 Daraxonrasib 聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥） 一線治療 KRAS 突變 NSCLC 的初步臨床數(shù)據(jù)顯示：

       在 PD-L1 高表達（TPS≥50%）患者中，ORR 達 86%，DCR 達 100%；

       在 PD-L1 低表達（TPS<50%）患者中，采用三聯(lián)方案（Daraxonrasib+K藥+化療），ORR 達 60%，DCR 達 90%。

       安全性方面，Daraxonrasib 聯(lián)合K藥耐受性良好：

       治療相關不良事件主要為惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎，多數(shù)為輕度；

       ≥3 級的 TRAE 發(fā)生率僅 20%；

       肝酶異常升高和肺炎的發(fā)生率各約 10%，無≥3 級事件；

       無患者因 TRAE 停藥。

       雙 RAS 抑制劑聯(lián)合策略：

       Daraxonrasib 與 elironrasib（RMC-6291，KRAS G12C 選擇性抑制劑）的聯(lián)合應用為克服耐藥提供了新思路：

       在 33 例既往接受 KRAS（OFF）抑制劑治療的 NSCLC 患者中：

       雙聯(lián)療法 ORR 達 62%，DCR 達 92%；

       安全性總體可控，肝毒性風險低（AST 和 ALT 升高發(fā)生率均為 15%，均為輕度）；

       無患者因 TRAE 終止治療。

       這些聯(lián)合策略為未來腫瘤治療提供了豐富的可能性，Revolution Medicines 公司正在籌備 elironrasib/daraxonrasib/pembrolizumab 三聯(lián)療法的臨床研究，旨在為一線 KRAS G12C 突變 NSCLC 患者提供無需化療的治療新選擇。

       基于 Daraxonrasib 令人鼓舞的早期數(shù)據(jù)，多項大型 III 期臨床研究已經(jīng)啟動，旨在加速這一創(chuàng)新藥物造?；颊?/strong>。