三十多年來(lái)，RAS 基因突變讓無(wú)數(shù)科學(xué)家和醫(yī)藥工作者束手無(wú)策。這些突變?cè)诜伟?，結(jié)直腸癌和胰腺癌中廣泛存在，其中胰腺導(dǎo)管腺癌中 KRAS 突變率超過(guò) 90%，讓胰腺癌獲得了"癌癥之王"的惡名。無(wú)數(shù)藥物研發(fā)嘗試在 RAS 蛋白光滑的表面面前敗下陣來(lái)，這個(gè)靶點(diǎn)表面缺乏傳統(tǒng)藥物能夠結(jié)合的"口袋"，因而被貼上 "不可成藥"的標(biāo)簽。

       直到三年前，KRAS G12C 抑制劑的上市帶來(lái)第一縷曙光，但它們僅覆蓋約 15% 的 KRAS 突變癌癥患者。如今，一種能廣泛抑制多種 RAS 突變的革命性藥物終于問(wèn)世！Revolution Medicines 團(tuán)隊(duì)近日在《Journal of Medicinal Chemistry》公布重磅成果：Daraxonrasib（RMC-6236），這款口服生物利用度的RAS (ON) 多選擇性三復(fù)合體抑制劑，能同時(shí)靶向多種 RAS 突變及野生型，為肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等難治性腫瘤帶來(lái)全新希望。

       一、不可逾越的鴻溝？RAS 靶點(diǎn)的挑戰(zhàn)與突破

       RAS 基因家族包括 KRAS,NRAS 和 HRAS，是人類癌癥中最常見(jiàn)的致癌突變基因之一。這些突變導(dǎo)致 RAS 蛋白長(zhǎng)期處于活躍的 GTP 結(jié)合狀態(tài)（即 RAS（ON）），異常激活下游信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)。

       在肺癌領(lǐng)域，約 30% 的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者攜帶 RAS 突變；在結(jié)直腸癌中，約 40-50% 的患者存在 RAS 突變；而在最致命的胰腺癌中，這一比例高達(dá) 90% 以上。

       面對(duì)如此重要的靶點(diǎn)，醫(yī)學(xué)界卻長(zhǎng)期束手無(wú)策?，F(xiàn)有藥物如索托拉西布（Sotorasib）和阿達(dá)格拉西布（Adagrasib）等 KRAS G12C 特異性抑制劑雖然取得初步成功，但存在明顯局限性：

       它們僅對(duì) KRAS G12C 突變有效，覆蓋患者比例有限；

       患者使用后常出現(xiàn)耐藥性迅速發(fā)展的問(wèn)題；

       對(duì)其他常見(jiàn) RAS 突變?nèi)?G12D、G12V 等無(wú)效。

       全球腫瘤學(xué)家和藥物開(kāi)發(fā)者面臨一個(gè)重大挑戰(zhàn)：如何開(kāi)發(fā)一種能夠廣譜抑制多種 RAS 突變體、并能有效靶向 RAS（ON）活性態(tài)的藥物？ 這個(gè)問(wèn)題成為腫瘤治療領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)難題和臨床需求。

       二、革命性機(jī)制：Daraxonrasib 如何攻克 "不可成藥" 靶點(diǎn)

       2025年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）上，一款代號(hào)為 RMC-6236 的研究藥物 Daraxonrasib 驚艷亮相，其獨(dú)特的作用機(jī)制引起了腫瘤學(xué)界的廣泛關(guān)注。

       Daraxonrasib 代表了一種全新的抗癌藥物類別:三復(fù)合物抑制劑（TCI）。與傳統(tǒng)的直接靶向藥物不同，它采用了一種"曲線救國(guó)"的聰明策略：

       與伴侶蛋白結(jié)合：Daraxonrasib 首先與細(xì)胞內(nèi)的伴侶蛋白 Cyclophilin A（CypA） 結(jié)合形成二元復(fù)合物

       鎖定活性 RAS：該復(fù)合物進(jìn)一步與處于激活狀態(tài)（RAS（ON））的 RAS 蛋白結(jié)合，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物

       阻斷信號(hào)傳導(dǎo)：這種復(fù)合物立體地阻斷 RAS 與下游效應(yīng)蛋白（如 RAF）的結(jié)合，從而有效抑制 RAS 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能

       這種"誘導(dǎo)新表面"的作用機(jī)制，巧妙地繞開(kāi)了傳統(tǒng)藥物難以結(jié)合的 RAS 結(jié)構(gòu)障礙，為靶向治療開(kāi)辟了全新途徑。

       臨床前研究顯示，Daraxonrasib 具有廣譜且高效的抑制能力。它在體外實(shí)驗(yàn)中能有效阻斷多種 RAS 突變體（包括 G12C,G12D,G12V,G13D,Q61H,Q61R 等）與下游效應(yīng)蛋白之間的結(jié)合，IC₅₀值最低可達(dá) 35nM。

       在多種攜帶不同 RAS 突變的癌細(xì)胞系中，該藥物能顯著降低 pERK 水平（RAS 活化的標(biāo)志物）并抑制細(xì)胞增殖，其 EC₅₀范圍分別為 1.08-2.61nM 與 0.80-27.1nM。

       在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Daraxonrasib 同樣表現(xiàn)出強(qiáng)勁的抗腫瘤活性。在KRAS^G12C、KRAS^G12D和 KRAS^G12V突變驅(qū)動(dòng)的胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌模型中，每日口服給藥能實(shí)現(xiàn)劑量依賴性腫瘤縮小，且耐受性良好。

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

       三、臨床數(shù)據(jù)驚艷

       2025年 ELCC 大會(huì)報(bào)道的 Daraxonrasib I 期臨床試驗(yàn)（NCT05379985）數(shù)據(jù)，為 RAS 突變腫瘤患者帶來(lái)了令人振奮的希望。

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)2

       截至 2024 年 9 月 30 日，這項(xiàng)研究納入了 132 例 RAS 突變 NSCLC 患者，其中 73 例患者服用 120-220mg 每天，51 例 300mg 每天，7 例 20-80mg 每天，1 例 400mg 每天。

       在 120-220mg 劑量組中，患者的基線特征反映了真實(shí)世界的難治性肺癌人群：

       中位年齡 68 歲；

       81% 的患者 ECOG PS 評(píng)分為 1 分；

       26% 存在腦轉(zhuǎn)移；

       51% 在確診時(shí)即為晚期；

       所有患者既往接受過(guò)中位 2 線治療；

       入組患者不包括 KrasG12C 突變患者，主要覆蓋其他 RAS 突變類型。

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)2

       關(guān)鍵療效數(shù)據(jù)（120-220mg 劑量組，n=40）

       客觀緩解率（ORR）達(dá)到 38%，全部為部分緩解；

       中位緩解時(shí)間 1.5 個(gè)月（1.2-6.2 個(gè)月）；

       中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá) 15.1 個(gè)月（95% CI，11.1-不可評(píng)估）；

       中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 9.8 個(gè)月（95% CI，6.0-12.3）；

       中位總生存期（OS）達(dá) 17.7 個(gè)月（95% CI，13.7-不可評(píng)估）。

       這些數(shù)據(jù)表明，Daraxonrasib 不僅能夠有效控制腫瘤生長(zhǎng)，還能顯著延長(zhǎng)患者的生存期，為既往接受過(guò)含鉑化療或免疫治療的 RAS 突變 NSCLC 患者提供了新的希望。

       任何抗癌藥物的臨床應(yīng)用都離不開(kāi)對(duì)其安全性的全面評(píng)估。Daraxonrasib 的 I 期臨床試驗(yàn)中，安全性數(shù)據(jù)同樣令人鼓舞。

       在 120-220mg 劑量組中，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：

       皮疹（所有級(jí)別 90%，3 級(jí) 7%）；

       腹瀉（所有級(jí)別 63%，3 級(jí) 1%）；

       惡心（所有級(jí)別 49%，均為 1-2 級(jí)）；

       嘔吐（所有級(jí)別 40%，3 級(jí) 3%）；

       口腔炎（所有級(jí)別 34%，均為 1-2 級(jí)）；

       甲溝炎（所有級(jí)別 21%，均為 1-2 級(jí)）。

       值得注意的是，研究中觀察到皮疹發(fā)生率較高，但研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性治療可顯著降低其嚴(yán)重程度。在未接受預(yù)防性治療的患者中，9% 出現(xiàn) 3 級(jí)或更高級(jí)別皮疹；而接受皮疹預(yù)防治療的患者中，無(wú)人出現(xiàn) 3 級(jí)以上皮疹。

       在藥物管理方面：

       34% 的患者因不良反應(yīng)暫停給藥，中位暫停時(shí)間 8.5 天；

       21% 的患者需要減量；

       僅 4% 的患者因不良反應(yīng)永久停藥；

       無(wú) 4-5 級(jí)不良反應(yīng)報(bào)告。

       基于這些數(shù)據(jù)，研究人員將 200mg 每天一次的劑量確定為 III 期研究 RASolve301 的推薦劑量。

       四、未來(lái)前景

       腫瘤治療已進(jìn)入聯(lián)合治療時(shí)代，Daraxonrasib 在這一領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。近期多項(xiàng)研究探索了其與其他藥物聯(lián)合使用的效果，結(jié)果令人振奮。

       Daraxonrasib 聯(lián)合免疫治療

       在 Daraxonrasib 聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥） 一線治療 KRAS 突變 NSCLC 的初步臨床數(shù)據(jù)顯示：

       在 PD-L1 高表達(dá)（TPS≥50%）患者中，ORR 達(dá) 86%，DCR 達(dá) 100%；

       在 PD-L1 低表達(dá)（TPS<50%）患者中，采用三聯(lián)方案（Daraxonrasib+K藥+化療），ORR 達(dá) 60%，DCR 達(dá) 90%。

       安全性方面，Daraxonrasib 聯(lián)合K藥耐受性良好：

       治療相關(guān)不良事件主要為惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎，多數(shù)為輕度；

       ≥3 級(jí)的 TRAE 發(fā)生率僅 20%；

       肝酶異常升高和肺炎的發(fā)生率各約 10%，無(wú)≥3 級(jí)事件；

       無(wú)患者因 TRAE 停藥。

       雙 RAS 抑制劑聯(lián)合策略：

       Daraxonrasib 與 elironrasib（RMC-6291，KRAS G12C 選擇性抑制劑）的聯(lián)合應(yīng)用為克服耐藥提供了新思路：

       在 33 例既往接受 KRAS（OFF）抑制劑治療的 NSCLC 患者中：

       雙聯(lián)療法 ORR 達(dá) 62%，DCR 達(dá) 92%；

       安全性總體可控，肝毒性風(fēng)險(xiǎn)低（AST 和 ALT 升高發(fā)生率均為 15%，均為輕度）；

       無(wú)患者因 TRAE 終止治療。

       這些聯(lián)合策略為未來(lái)腫瘤治療提供了豐富的可能性，Revolution Medicines 公司正在籌備 elironrasib/daraxonrasib/pembrolizumab 三聯(lián)療法的臨床研究，旨在為一線 KRAS G12C 突變 NSCLC 患者提供無(wú)需化療的治療新選擇。

       基于 Daraxonrasib 令人鼓舞的早期數(shù)據(jù)，多項(xiàng)大型 III 期臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)，旨在加速這一創(chuàng)新藥物造?；颊?/strong>。