2025年8月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了《腫瘤臨床試驗(yàn)中總生存期評(píng)估方法指南草案》，這是全球腫瘤藥物審評(píng)體系的一次重大轉(zhuǎn)向。腫瘤藥物審評(píng)體系迎來(lái)深刻變革，總生存期（OS）這一金標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)再次被推向前臺(tái)，這將徹底改變抗癌藥物的研發(fā)格局。

該草案明確要求：在可行的情況下，總生存期應(yīng)作為臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)；即使OS不被設(shè)為主要終點(diǎn)，藥企也必須收集并提交完整的生存數(shù)據(jù)，以支持藥物安全性與療效的最終評(píng)價(jià)。

同時(shí)，F(xiàn)DA對(duì)試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行了嚴(yán)格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的后線治療”場(chǎng)景中采用交叉設(shè)計(jì)，且需預(yù)設(shè)敏感性分析以排除干擾因素。

FDA新規(guī)：OS地位全面提升，嚴(yán)控試驗(yàn)交叉

FDA此次新規(guī)是對(duì)腫瘤藥物審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性重構(gòu)。草案首次將OS正式定義為“預(yù)先制定的安全重點(diǎn)”，并從試驗(yàn)設(shè)計(jì)到數(shù)據(jù)整理提出了全方位要求。根據(jù)新規(guī)，所有支持藥物或生物制品上市申請(qǐng)的隨機(jī)對(duì)照腫瘤臨床試驗(yàn)，無(wú)論OS是否被設(shè)為主要療效終點(diǎn)，均必須納入OS評(píng)估。

即使是此前因特殊情況以微小殘留病灶（MRD）為主要終點(diǎn)的腫瘤試驗(yàn)，也需同步收集并分析OS數(shù)據(jù)，不能再以MRD的短期改善為由，忽視對(duì)患者長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)的追蹤。

在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)層面，F(xiàn)DA強(qiáng)制要求OS數(shù)據(jù)必須“充分成熟”——即必須覆蓋疾病的中位生存期，杜絕因隨訪時(shí)間不足導(dǎo)致的誤判。

試驗(yàn)交叉（crossover）設(shè)計(jì)是指對(duì)照組患者在疾病進(jìn)展后轉(zhuǎn)向接受試驗(yàn)組治療的做法。這種設(shè)計(jì)雖然符合倫理要求，但會(huì)稀釋組間OS差異，使得評(píng)估試驗(yàn)藥物的真實(shí)生存獲益變得困難。

FDA新規(guī)對(duì)交叉設(shè)計(jì)的使用進(jìn)行了嚴(yán)格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的后線治療”場(chǎng)景中采用交叉設(shè)計(jì)，且需預(yù)設(shè)敏感性分析以排除干擾因素。

這一規(guī)定顯著壓縮了藥企通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)“美化”數(shù)據(jù)的空間，確保OS數(shù)據(jù)能夠真實(shí)反映藥物對(duì)患者生存的影響。

歷史回顧：替代終點(diǎn)的興起與濫用

過去二十年間，抗腫瘤藥物開發(fā)領(lǐng)域經(jīng)歷了一場(chǎng)終點(diǎn)選擇的演變。隨著靶向治療和免疫治療的興起，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）逐漸成為加速批準(zhǔn)的主要依據(jù)。這種監(jiān)管靈活性確實(shí)加快了藥物上市節(jié)奏，讓不少身處絕境的患者提前獲得治療機(jī)會(huì)；同時(shí)也使越來(lái)越多藥企借助這一機(jī)制，加速推動(dòng)藥物上市以搶占市場(chǎng)。

然而，依賴替代終點(diǎn)的路徑出現(xiàn)了越來(lái)越多問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013-2017年期間，通過加速審批上市的46款抗癌藥中，僅63%成功轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，且僅43%在驗(yàn)證性試驗(yàn)中顯示出臨床獲益。這意味著，近一半藥物未能通過OS驗(yàn)證，患者雖用上了新藥，卻未獲得真正的生存改善。

2024年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)大會(huì)上展示的數(shù)據(jù)更令人擔(dān)憂：半數(shù)以上（57%）的腫瘤藥物在獲得加速審批后的五年隨訪中，并未顯示出OS層面的臨床獲益。

總生存期定義為從隨機(jī)分組到因任何原因死亡的時(shí)間，始終是腫瘤臨床試驗(yàn)中最可靠、最客觀的終點(diǎn)。它直接反映了治療對(duì)患者生存的最終影響，不需要中間推斷。OS的回歸源于替代終點(diǎn)與生存獲益之間的相關(guān)性減弱。在實(shí)踐中出現(xiàn)了諸多PFS改善但OS未獲益甚至受損的案例，暴露了替代終點(diǎn)與臨床最終獲益之間的脫節(jié)。

FDA腫瘤卓越中心負(fù)責(zé)人Richard Pazdur博士表示：“FDA對(duì)OS的堅(jiān)持，本質(zhì)上是對(duì)患者生命的尊重?！北M管草案強(qiáng)化了OS的核心地位，但FDA仍會(huì)保留“快速通道”的靈活性，確保藥物最終能為患者帶來(lái)真實(shí)的生存獲益。

新規(guī)對(duì)行業(yè)的影響與沖擊

FDA對(duì)腫瘤藥物審批的態(tài)度調(diào)整，將引發(fā)行業(yè)新一輪洗牌。市場(chǎng)對(duì)這一政策變化的整體態(tài)度可概括為“謹(jǐn)慎但不悲觀”——既擔(dān)憂短期挑戰(zhàn)，也期待長(zhǎng)期行業(yè)價(jià)值的提升。研發(fā)成本與周期將大幅上升。OS評(píng)估需覆蓋疾病的中位生存期，而不同癌癥的中位生存期差異顯著：例如肺癌中位OS約3年，這意味著后續(xù)藥物隨訪需至少3年以上；乳腺癌等生存期更長(zhǎng)的適應(yīng)癥，隨訪時(shí)間可能更久。

據(jù)估算，單個(gè)臨床試驗(yàn)成本可能上升30%甚至更多，這對(duì)資金儲(chǔ)備有限的中小Biotech而言，壓力尤為突出。延長(zhǎng)的OS要求可能超出小型生物制藥公司的財(cái)務(wù)承受能力。

對(duì)大型制藥公司（Big Pharma）而言，F(xiàn)DA的新要求則是鞏固自身優(yōu)勢(shì)的契機(jī)。Big Pharma擁有充足的資金儲(chǔ)備，能夠承擔(dān)長(zhǎng)期隨訪帶來(lái)的額外成本，在臨床試驗(yàn)的專業(yè)性與數(shù)據(jù)積累上也具備顯著優(yōu)勢(shì)。

面對(duì)這一挑戰(zhàn)，企業(yè)需要從多個(gè)層面調(diào)整研發(fā)策略：

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)變革：申辦方現(xiàn)在更傾向于采用延遲交叉設(shè)計(jì)或無(wú)交叉設(shè)計(jì)，即使這可能帶來(lái)倫理方面的挑戰(zhàn)。另一種策略是使用多組分層設(shè)計(jì)，限制交叉的比例和時(shí)間。

終點(diǎn)選擇再平衡：雖然OS重獲重視，但FDA并不完全排斥PFS等替代終點(diǎn)。相反，F(xiàn)DA要求更好的證據(jù)證明替代終點(diǎn)與OS之間的相關(guān)性。對(duì)于某些腫瘤類型（如血液腫瘤），替代終點(diǎn)可能與OS高度相關(guān)，仍可作為主要終點(diǎn)。

統(tǒng)計(jì)分析方法升級(jí)：申辦方需要投入更多資源開發(fā)和應(yīng)用更復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法，以調(diào)整交叉效應(yīng)和其他混雜因素。FDA推薦使用rank-preserving structural failure time (RPSFT)模型和inverse probability of censoring weighting (IPCW)模型等復(fù)雜統(tǒng)計(jì)模型來(lái)調(diào)整交叉效應(yīng)。

真實(shí)世界證據(jù)的價(jià)值提升：真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）在補(bǔ)充隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面的價(jià)值日益凸顯，特別是在提供外部對(duì)照和長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)方面。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師張劍教授認(rèn)為，對(duì)于臨床終點(diǎn)的選擇，不同瘤種不盡相同，需要智慧地進(jìn)行。他指出：“乳腺癌藥物臨床試驗(yàn)受試目標(biāo)人群較大，研發(fā)公司多，競(jìng)爭(zhēng)局面比其他癌種更激烈。乳腺癌患者生存期較長(zhǎng)，如果都以獲得OS統(tǒng)計(jì)學(xué)延長(zhǎng)為目標(biāo)，臨床研究存在較大挑戰(zhàn)?！?/p>

美國(guó)ASCO首席醫(yī)療官兼執(zhí)行副總裁Julie Gralow博士表示支持：“ASCO認(rèn)可總生存期是腫瘤藥物開發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)，并支持所有隨機(jī)腫瘤臨床試驗(yàn)都應(yīng)設(shè)計(jì)評(píng)估總生存期，以合理評(píng)估潛在危害的建議。”但她同時(shí)也承認(rèn)了實(shí)際應(yīng)用OS的局限性：“OS可能并非主要終點(diǎn)的最佳選擇，如臨床試驗(yàn)周期會(huì)拉長(zhǎng)、需大量隨訪才能確定新療法是否獲益，以及單臂試驗(yàn)中缺乏既有可資比對(duì)的OS數(shù)據(jù)作為參考等?！?/p>

未來(lái)展望：抗腫瘤藥物審評(píng)的新范式

FDA抗腫瘤藥物審評(píng)邏輯的重塑反映了腫瘤治療領(lǐng)域更廣泛的轉(zhuǎn)型：

FDA正在加強(qiáng)加速批準(zhǔn)后的證據(jù)要求，要求更早、更嚴(yán)格地提供確證性證據(jù)。除了生存期，F(xiàn)DA越來(lái)越重視患者報(bào)告結(jié)局（如生活質(zhì)量、癥狀負(fù)擔(dān)）作為評(píng)估臨床獲益的重要方面。隨著腫瘤學(xué)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，F(xiàn)DA正在探索基于生物標(biāo)志物的分層審批模式，即使在某些罕見亞型中，OS證據(jù)也可能更具可行性。FDA正在與EMA（歐洲藥品管理局）和NMPA（中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）等監(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)，努力統(tǒng)一終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)和審評(píng)要求。

這一變革不是簡(jiǎn)單地回到過去，而是邁向一個(gè)更加成熟、平衡和科學(xué)的審評(píng)框架。

FDA此次對(duì)OS的監(jiān)管強(qiáng)化，是經(jīng)過全方位準(zhǔn)備的系統(tǒng)性改革，旨在倒逼腫瘤藥物研發(fā)回歸以患者生存獲益為核心的本質(zhì)。

對(duì)于制藥企業(yè)、臨床研究人員和醫(yī)療保健提供者而言，理解并適應(yīng)這一新范式，將是未來(lái)成功開發(fā)抗腫瘤藥物的關(guān)鍵。抗腫瘤藥物的審評(píng)邏輯正在重塑，只有跟上這一變革的人，才能在未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)先機(jī)。

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