6月25日，Kymera Therapeutics幾乎同時(shí)宣布兩項(xiàng)重大合作：與吉利德科學(xué)（GileadSciences）達(dá)成價(jià)值7.5億美元的新合作，同時(shí)與賽諾菲（Sanofi）更新原有合作協(xié)議，將共同推進(jìn)新一代IRAK4降解劑進(jìn)入臨床階段，未來可獲得9.75億美元里程碑付款。

       一日雙簽吸引了市場的高度關(guān)注，這次與吉利德的合作也證明其腫瘤管線獲得了行業(yè)巨頭認(rèn)可，而與賽諾菲的深化合作則驗(yàn)證了其免疫管線的持續(xù)價(jià)值。

       一、雙巨頭豪賭

       1、腫瘤領(lǐng)域的新突破：吉利德7.5億美元引進(jìn)CDK2分子膠降解劑

       吉利德科學(xué)此次斥資不菲押注Kymera的CDK2靶向分子膠降解劑（MGD），協(xié)議總價(jià)值高達(dá)7.5億美元，其中包括8500萬美元的預(yù)付款和潛在選擇權(quán)行使付款，以及未來可能達(dá)到高個(gè)位數(shù)至百分之十幾的分級銷售提成。

       CDK2作為細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)控因子，在乳腺癌等多種實(shí)體瘤中扮演重要角色。傳統(tǒng)小分子抑制劑存在明顯局限，它們只能暫時(shí)阻斷CDK2的活性區(qū)域，卻無法解決其作為支架蛋白的功能，且容易影響其他相似蛋白（CDK1、CDK4/6），導(dǎo)致嚴(yán)重副作用。Kymera開發(fā)的分子膠降解劑代表了一種全新的藥物模式，通過徹底清除而不僅是抑制CDK2蛋白，從根本上解決腫瘤生長驅(qū)動因素。

       分子膠降解劑與傳統(tǒng)PROTAC技術(shù)相比具有獨(dú)特優(yōu)勢，分子量更小、化學(xué)結(jié)構(gòu)更簡單、成藥性更好。但其設(shè)計(jì)難度也更高，需要借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)確定化合物結(jié)構(gòu)。

       根據(jù)協(xié)議，Kymera將主導(dǎo)CDK2項(xiàng)目的所有研究活動。若吉利德行使獨(dú)家許可選擇權(quán)，吉利德將獲得全球開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利。這一合作模式既保留了Kymera的研發(fā)主導(dǎo)權(quán)，又為吉利德提供了靈活的選擇空間。

       2、免疫管線的升級換代：賽諾菲押注9.75億美元推進(jìn)新一代IRAK4降解劑

       在同一天宣布的另一個(gè)重大消息中，賽諾菲決定將新一代IRAK4降解劑KT-485推進(jìn)臨床研究，同時(shí)放棄推進(jìn)前一代產(chǎn)品KT-474，這一決定基于KT-485在臨床前研究中展現(xiàn)的優(yōu)越特性，也反映了賽諾菲對IRAK4靶點(diǎn)科學(xué)價(jià)值的持續(xù)看好。IRAK4作為先天免疫的主要調(diào)節(jié)因子，是myddosome復(fù)合體的關(guān)鍵蛋白，通過IL-1和toll樣受體介導(dǎo)信號傳導(dǎo)。它既具有激酶活性，又作為支架蛋白發(fā)揮功能，只有通過降解完全消除IRAK4，才能徹底阻斷其多重功能。

       Kymera在IRAK4降解劑領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。早在2020年7月，賽諾菲就與Kymera達(dá)成多項(xiàng)目戰(zhàn)略合作，聯(lián)合開發(fā)針對IRAK4的"first-in-class"蛋白降解療法，治療免疫炎癥疾病。當(dāng)時(shí)Kymera獲得了1.5億美元前期付款，并有資格獲得超過20億美元的潛在里程碑付款。

       隨著新一代產(chǎn)品KT-485的推進(jìn)，合作條款也相應(yīng)更新。根據(jù)協(xié)議，Kymera在2025年第二季度已獲得與KT-485臨床前活動相關(guān)的2000萬美元里程碑付款，未來Kymera有資格獲得高達(dá)9.75億美元與KT-485相關(guān)的潛在臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款。

       賽諾菲將在兩家公司現(xiàn)有IRAK4合作框架下優(yōu)先開發(fā)KT-485，預(yù)計(jì)明年將進(jìn)入1期臨床。KT-474雖然不再被推進(jìn)，但為IRAK4降解劑領(lǐng)域奠定了重要基礎(chǔ)，此前公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療特應(yīng)性皮炎時(shí)，KT-474表現(xiàn)出可喜的活性，中重度患者在接受治療28天后，瘙癢程度減輕63%，評估疾病嚴(yán)重程度的EASI評分下降36%。

       二、Kymera"免疫+腫瘤"雙軌戰(zhàn)略

       Kymera 在2023年11月宣布了一項(xiàng)重大戰(zhàn)略調(diào)整：將研發(fā)重心轉(zhuǎn)向免疫學(xué)領(lǐng)域，同時(shí)為腫瘤學(xué)資產(chǎn)尋求合作伙伴，如今這兩項(xiàng)公告正是這一戰(zhàn)略的成功實(shí)踐。

       與吉利德的合作驗(yàn)證了其腫瘤管線的科學(xué)價(jià)值。CDK2分子膠降解劑項(xiàng)目是Kymera首次公開的分子膠項(xiàng)目，能夠吸引吉利德這樣的制藥巨頭，證明了其技術(shù)平臺的廣泛適用性。吉利德在腫瘤領(lǐng)域已有深厚積累，特別是其TROP2抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy在乳腺癌治療中表現(xiàn)突出，CDK2降解劑有望與其現(xiàn)有產(chǎn)品線形成協(xié)同效應(yīng)。

       與賽諾菲的合作更新則強(qiáng)化了其在免疫領(lǐng)域的地位。自2020年建立合作伙伴關(guān)系以來，雙方在IRAK4降解劑領(lǐng)域取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。從最初的雙項(xiàng)目合作到如今聚焦新一代產(chǎn)品，這種動態(tài)調(diào)整反映了靈活的合作模式和基于科學(xué)證據(jù)的決策過程。

       Kymera的研發(fā)管線不僅限于CDK2和IRAK4。在最近的研發(fā)日活動中，公司重點(diǎn)介紹了三款可用于治療多種免疫/炎癥疾病的潛在"first-in-class"蛋白降解療法，分別靶向IRAK4、TYK2和STAT6。這些候選療法有望改變特應(yīng)性皮炎、哮喘、炎癥性腸病等多種免疫疾病的治療格局。

       三、蛋白降解技術(shù)能否成為下一個(gè)重磅藥物搖籃？

       隨著Kymera與兩大制藥巨頭的合作落地，蛋白降解技術(shù)領(lǐng)域迎來關(guān)鍵發(fā)展期。目前，多數(shù)蛋白降解劑仍處于早期研究階段。其中，Kymera的KT-474在特應(yīng)性皮炎患者中取得的1期數(shù)據(jù)已展現(xiàn)出潛力，但其真正的臨床價(jià)值需待更大規(guī)模的2/3期試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證。基于現(xiàn)有信心，合作方賽諾菲計(jì)劃擴(kuò)大KT-474在化膿性汗腺炎和特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的2期試驗(yàn)規(guī)模，并加速推進(jìn)至關(guān)鍵性臨床階段。

       從KT-474到KT-485的升級，反映出蛋白降解劑領(lǐng)域正快速迭代，主要方向集中在提高選擇性、增強(qiáng)效力及改善藥代動力學(xué)特性。Kymera的TYK2降解劑KT-294在動物模型中實(shí)現(xiàn)了96%的靶蛋白降解，體現(xiàn)了顯著的技術(shù)進(jìn)步。不同于傳統(tǒng)的雙功能PROTAC分子，分子膠水降解劑憑借更小的分子量，展現(xiàn)出更好的成藥性前景，吉利德引進(jìn)的CDK2降解劑項(xiàng)目即采用分子膠水技術(shù)，預(yù)示該領(lǐng)域可能成為下一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)。但分子膠的設(shè)計(jì)更具挑戰(zhàn)性，需要更深入的基礎(chǔ)研究支撐。

       在給藥方式上，Kymera強(qiáng)調(diào)其所有主要候選藥物均為口服制劑，這在生物制劑主導(dǎo)的免疫疾病治療領(lǐng)域尤為重要?？诜YK2抑制劑deucravacitinib的成功有力證明了市場對高效口服免疫調(diào)節(jié)劑的強(qiáng)烈需求，也為口服蛋白降解劑的商業(yè)化前景提供了積極參照。

       四、一些行業(yè)啟示

       Kymera在一天內(nèi)宣布的兩項(xiàng)重大合作，為生物技術(shù)行業(yè)的商業(yè)模式提供了新思路。

       "研發(fā)-合作-分成"模式減輕資金壓力：Kymera通過合作伙伴關(guān)系獲得前期資金和里程碑付款，支持其平臺技術(shù)發(fā)展。與賽諾菲的合作中，Kymera已獲得1.5億美元前期付款和2000萬美元里程碑付款；與吉利德的交易帶來8500萬美元首付款。這些資金支持Kymera維持較高研發(fā)投入而不必頻繁融資。

       保留部分權(quán)益實(shí)現(xiàn)長期價(jià)值：在與賽諾菲的合作中，Kymera可選擇參與KT-485項(xiàng)目在美國的50/50開發(fā)和利潤分成。這種結(jié)構(gòu)化合作讓生物技術(shù)公司能夠分享產(chǎn)品成功帶來的長期收益，而非一次性買斷。

       適應(yīng)戰(zhàn)略調(diào)整靈活推進(jìn)管線：Kymera去年決定將重心轉(zhuǎn)向免疫學(xué)后，積極為腫瘤學(xué)項(xiàng)目尋找合作伙伴。僅用半年多時(shí)間就與吉利德達(dá)成重要交易，顯示其執(zhí)行力。同時(shí)，賽諾菲選擇優(yōu)先開發(fā)新一代IRAK4降解劑而非完全終止合作，也反映了合作伙伴對其技術(shù)平臺的持續(xù)信心。

       未來五年，隨著這些降解劑項(xiàng)目陸續(xù)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段，我們將見證這一技術(shù)能否真正改寫治療標(biāo)準(zhǔn)。

       參考信息：

       [1]Kymera Therapeutics. (2025, June 25). Kymera announces strategic collaboration with Gilead Sciences to develop novel CDK2-targeted protein degrader for oncology.

       [2]Sanofi. (2020, July 7). Sanofi and Kymera enter strategic partnership to develop targeted protein degraders.

       [3]Taylor, N. P. (2025, June 25). Kymera swaps Sanofi's shelved IRAK4 drug for a new one, adds Gilead deal for cancer degrader. Fierce Biotech.