6月15日，美國生物制藥公司Sarepta Therapeutics披露其治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法Elevidys在臨床應(yīng)用中再次導(dǎo)致一名患者因急性肝衰竭死亡。這是該療法自2023年6月獲批上市以來的第二例死亡事件，距離今年3月首例16歲男孩死亡僅過去三個月。事件發(fā)生后，Sarepta緊急暫停全球臨床試驗給藥，并停止向無法行走的DMD患者供應(yīng)藥物，同時考慮加強免疫抑制方案，合作伙伴羅氏也發(fā)布緊急安全更新，宣布在臨床試驗和商業(yè)使用中暫停對非行動障礙患者的Elevidys給藥。
杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是一種由X染色體上的抗肌萎縮蛋白基因（DMD基因）突變引起的遺傳性肌肉疾病，患者主要為男性，發(fā)病率約為每3500-5000名新生男嬰中有一例。DMD基因突變會導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的完全缺失或功能嚴重缺陷，而抗肌萎縮蛋白是維持肌肉細胞結(jié)構(gòu)完整性和功能所必需的關(guān)鍵蛋白。
DMD患者的癥狀通常在3-5歲開始顯現(xiàn)，最初表現(xiàn)為運動發(fā)育遲緩，如走路、跑步和跳躍能力不如同齡兒童。隨著病情進展，肌肉逐漸萎縮和無力，患者會逐漸失去行走能力，通常在12歲左右就需要依靠輪椅。到青少年時期，患者還會出現(xiàn)心肌病和呼吸肌無力，嚴重影響心臟和肺部的功能。最終，患者會因呼吸衰竭或心力衰竭在20-30歲之間過早離世，給患者和家庭帶來了巨大的痛苦和負擔(dān)。
由于DMD是一種遺傳性疾病，目前尚無根治方法。傳統(tǒng)的治療手段主要是對癥治療，如使用糖皮質(zhì)激素來延緩肌肉萎縮的進程、進行物理治療和康復(fù)訓(xùn)練來維持肌肉功能、使用呼吸機輔助呼吸等，但這些方法都無法從根本上改變疾病的進程，患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命依然受到嚴重影響。
Elevidys是全球首 款獲批用于DMD的基因療法，2023年6月通過FDA加速批準上市，定價高達320萬美元一針，被譽為“基因治療領(lǐng)域的里程碑”。但這款“天價藥”從誕生之初就爭議不斷。當(dāng)時，美國FDA在專家委員會8:6的微弱支持票下，基于其提升患者肌肉中“微抗肌萎縮蛋白表達”的替代終點（而非實際功能改善），加速批準該療法用于4-5歲DMD患兒，其III期臨床試驗EMBARK未達到主要終點，運動功能評分（NSAA）僅提高2.6分（與安慰劑組相差0.65分，無統(tǒng)計學(xué)意義），療效存疑。盡管如此，FDA在2024年意外將其適應(yīng)癥擴大至4歲以上患者，Elevidys的商業(yè)化也異常成功，2024年銷售額達到8.21億美元，Sarepta甚至預(yù)計全年銷售額將突破29億美元。
今年3月，一名16歲男性患者在接受Elevidys治療后因急性肝衰竭死亡，Sarepta股價盤后暴跌27.44%。如今，第二例死亡事件再次發(fā)生，據(jù)Sarepta披露，兩例死亡患者均為無法行走的DMD患者，且均存在近期感染史，可能引發(fā)肝炎，與基因治療產(chǎn)生協(xié)同毒性效應(yīng)，導(dǎo)致急性肝損傷迅速惡化為肝衰竭。
盡管肝毒性是AAV基因療法的已知風(fēng)險，但致死性肝衰竭此前從未報告過。Sarepta在兩例死亡事件中均強調(diào)“患者存在感染史”，試圖為藥物開脫，但短時間內(nèi)出現(xiàn)兩例死亡事件勢必會影響其市場。加劇投資者擔(dān)憂，FDA可能重新評估Elevidys的風(fēng)險收益比，限制其適應(yīng)癥范圍或增加黑框警告；保險公司也可能重新評估覆蓋政策，要求更嚴格的療效數(shù)據(jù)或風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議。
AAV療效與毒性的平衡難題
Elevidys的致命事件，再次將AAV基因療法的安全性問題推上風(fēng)口浪尖。AAV（腺相關(guān)病毒）載體因免疫原性低、無致病性、可靶向特定組織，被視為體內(nèi)基因治療的首選載體之一。但近年來，隨著臨床試驗的深入，AAV載體的肝毒性問題逐漸凸顯。
AAV載體天然傾向于肝臟定殖，高劑量全身注射時，肝臟會成為“非靶向”高暴露器官。2018年的一項研究指出，AAV載體對肝臟具有高親和力，會天然富集在肝臟細胞中。因此，若靶向其他組織，需大幅提高AAV載體劑量，這進一步加重了肝臟負擔(dān)。當(dāng)劑量超過100萬億AAV載體劑量時，可能觸發(fā)T細胞攻擊被感染的肝細胞，或激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴。此外，AAV載體在進入細胞后，攜帶的轉(zhuǎn)基因雖通常不會整合到基因組中，但在小鼠模型中已發(fā)現(xiàn)少量AAV基因組會整合到宿主的DNA中，甚至整合到與肝細胞癌發(fā)病相關(guān)的Rian位點，引發(fā)致癌擔(dān)憂。
此外，AAV基因療法的免疫抑制方案也存在爭議。AAV載體本身無復(fù)制能力，但在AAV感染的肝細胞場景下，AAV宿主T細胞會針對AAV感染的肝細胞發(fā)動攻擊，導(dǎo)致肝損傷。因此，臨床通常采用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑來抑制T細胞活性。但CMV感染需要抗病毒藥物來抑制病毒復(fù)制，而糖皮質(zhì)激素可能抑制CMV特異性T細胞應(yīng)答，導(dǎo)致病毒再激活，進而引發(fā)多器官功能障礙。
Elevidys的兩例死亡事件中，患者均存在CMV感染，且未接受預(yù)防性抗病毒治療。這表明，現(xiàn)有免疫抑制方案未能充分考慮到患者的基礎(chǔ)感染狀態(tài)，導(dǎo)致治療風(fēng)險大幅增加。
天價藥能否撐起患者信任？
作為一款定價320萬美元的“天價藥”，Elevidys的商業(yè)化無疑是成功的，但其療效和安全性卻飽受爭議。NSAA評分僅提高2.6分，與安慰劑組相差無統(tǒng)計學(xué)意義，F(xiàn)DA專家委員會以微弱優(yōu)勢通過審批，本身就存在爭議，現(xiàn)又連續(xù)出現(xiàn)這樣的事，患者該如何信任......
基因療法的定價邏輯，通?；陂L期療效假設(shè)和研發(fā)成本。但Elevidys的致命事件表明，若療效和安全性無法得到充分驗證，天價藥可能成為“空中樓閣”。國際DMD協(xié)會曾在第一例事故發(fā)生后發(fā)表聲明強調(diào)：“我們必須在追求治愈的路上保持清醒——不能讓孩子成為技術(shù)冒險的代價，也不能讓恐懼扼殺希望?！?/p>
但現(xiàn)實是，基因療法的研發(fā)成本高昂，企業(yè)必須通過高價回收投資，這一矛盾導(dǎo)致行業(yè)在商業(yè)化與倫理之間不斷博弈。Elevidys的致命事件提醒行業(yè)，若忽視療效和安全性，僅追求商業(yè)化利益，最終可能失去患者和市場的信任。
這一事件也為行業(yè)提供了反思和改進的機會。首先，基因療法的安全性評估必須貫穿整個研發(fā)和臨床應(yīng)用過程，不能僅停留在實驗室階段。其次，臨床管理必須增加病毒檢測環(huán)節(jié)，對高風(fēng)險患者采取預(yù)防性抗病毒治療和更嚴格的免疫抑制監(jiān)測。此外，行業(yè)還需探索更精準的載體改造和免疫調(diào)控策略，以降低AAV載體的肝毒性和致癌風(fēng)險。
從長遠來看，基因療法仍是罕見病治療的終極方向，但行業(yè)必須走出“技術(shù)冒險”的誤區(qū)，在療效、安全性和商業(yè)化之間找到平衡點。
參考來源：
[1]Sarepta Therapeutics官網(wǎng)
[2]FDA. AAV基因療法臨床試驗肝毒性風(fēng)險管理指南. 2023-04.
[3]Sarepta Therapeutics. 2025年第一季度財務(wù)報告.
[4]國際DMD協(xié)會. 關(guān)于Elevidys安全事件的聲明. 2025-04.
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