此前，賽諾菲和再生元宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)度普利尤單抗（Dupilumab）的一項(xiàng)新適應(yīng)癥上市，用于治療使用H1抗組胺藥控制不佳的12歲及以上兒童和成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。值得一提的是，度普利尤單抗是美國(guó)十多年來首個(gè)針對(duì)CSU的靶向治療藥物。

       這一進(jìn)展不僅穩(wěn)固了度普利尤單抗在自身免疫治療領(lǐng)域的核心地位，也讓“自免之王”的爭(zhēng)奪進(jìn)入白熱化階段，這場(chǎng)關(guān)于“自免霸主”的龍虎斗，才剛剛開始。

       1.自免先驅(qū)

       自免領(lǐng)域歷來均為“藥家”必爭(zhēng)之地，而艾伯維曾是此領(lǐng)域當(dāng)之無愧的王。

       弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，從全球自免市場(chǎng)來看，自身免疫疾病是僅次于腫瘤的第二大藥物市場(chǎng)，2024年全球自免疾病藥物市場(chǎng)的總規(guī)模預(yù)計(jì)為1368億美元、生物藥占據(jù)其中的75%，考慮到巨大的患者基數(shù)以及長(zhǎng)期高頻的用藥方式，預(yù)計(jì)到2030年，全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1638億美元，2024-2030年CAGR 3%，生物藥占比預(yù)計(jì)將持續(xù)提高到81%。

       圖1 2015-2030年全球自免市場(chǎng)規(guī)模

圖片來源：弗若斯特沙利文

       2012-2022年間，艾伯維的自免藥物市場(chǎng)份額名列前茅，回顧其發(fā)展史，伴隨艾伯維一路乘風(fēng)破浪的藥王修美樂，是其當(dāng)之無愧的股肱之臣。

       自免大藥修美樂，上市后銷售額狂飆，不僅一舉奪得自免藥王乃至全球藥王的桂冠，更是幾乎以一己之力支撐著艾伯維成為全球制藥TOP10企業(yè)，公司銷售額占比峰值高達(dá)65%（2017年），為艾伯維帶來的收入累計(jì)超過2000億美元。

       圖2 艾伯維修美樂銷售額占比企業(yè)營(yíng)收（單位：億美元）

數(shù)據(jù)來源：企業(yè)年報(bào)，藥智咨詢整理

       但任何大藥都無法逃避直面專利懸崖的命運(yùn)，早在2016年，修美樂就有相關(guān)專利到期。但為了給修美樂“續(xù)命”，針對(duì)多個(gè)適應(yīng)癥，艾伯維提交了大約250多項(xiàng)專利申請(qǐng)，將修美樂仿制藥的上市時(shí)間推到了2023年。但隨著仿制藥問世，修美樂銷售額急劇下跌，藥王的時(shí)代終將落幕。

       內(nèi)憂之下更有外患，隨著修美樂銷售額急劇下滑，賽諾菲的度普利尤單抗在2024年的銷售額一舉越過修美樂，奪得了自免藥王的稱號(hào)。

       盡管此時(shí)，艾伯維的自免領(lǐng)域銷售額仍然大于賽諾菲，但也讓人們不禁產(chǎn)生了一絲疑問，艾伯維是否真的能夠撐得過免疫后起之秀的沖擊？

       2.后起之秀

       擁有年度銷冠產(chǎn)品（度普利尤單抗）的賽諾菲理應(yīng)獲得更大的期待。

       圖3 2009-2024年自免領(lǐng)域頭部企業(yè)及其主要自免產(chǎn)品銷售額統(tǒng)計(jì)

數(shù)據(jù)來源：企業(yè)年報(bào)，藥智咨詢整理

       從TOP10 MNC企業(yè)自免市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局來看，雖然艾伯維穩(wěn)居自免TOP1地位，但隨著其他MNC企業(yè)的自免重磅產(chǎn)品陸續(xù)發(fā)力，艾伯維在TOP10自免產(chǎn)品銷售額之和的占比出現(xiàn)下降趨勢(shì)，其2021-2024年銷售額占比CAGR為-4%。

       TOP10 MNC中，賽諾菲2021-2024年銷售額占比CAGR為27%，其自免產(chǎn)品銷售額占比呈現(xiàn)高速增長(zhǎng)趨勢(shì)，主要得益于其王牌產(chǎn)品度普利尤單抗銷售額的快速增長(zhǎng)（2021-2024年銷售額CAGR為36%）；賽諾菲的自免藥物收入在全球跨國(guó)藥企中由2021年的第六名上升至2024年的第3名，直逼強(qiáng)生和艾伯維。

       值得注意的是，賽諾菲2024年銷售額僅比第二名強(qiáng)生的少36億美元。

       而度普利尤單抗正處于實(shí)力強(qiáng)勁的時(shí)期，發(fā)展?jié)摿薮?。除了全球主要市?chǎng)均在專利保護(hù)期，還在積極拓展更多的適應(yīng)證，如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）、大皰性類天皰瘡（BP）等領(lǐng)域。

       近日，賽諾菲和再生元宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)度普利尤單抗的一項(xiàng)新適應(yīng)癥上市，用于治療使用H1抗組胺藥控制不佳的12歲及以上兒童和成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。度普利尤單抗是美國(guó)十多年來首個(gè)針對(duì)CSU的靶向治療藥物。

       除了度普利尤單抗，賽諾菲還打造了豐富的自免管線矩陣，例如，Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥正在申請(qǐng)注冊(cè)上市。Rilzabrutinib治療免疫性血小板減少癥獲得美國(guó)孤兒藥認(rèn)定也正在申請(qǐng)注冊(cè)上市。Frexalimab針對(duì)多發(fā)性硬化癥已處于Ⅲ期臨床。Amlitelimab作用機(jī)制獨(dú)特且長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)顯著（每12周給藥一次），正在開展治療特應(yīng)性皮炎的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)最快2026年獲批上市。

       由此可見，在未來的幾年時(shí)間里，賽諾菲的自身免疫產(chǎn)品將陸續(xù)取得成果，進(jìn)入密集收獲階段。這一發(fā)展態(tài)勢(shì)為賽諾菲增添了諸多優(yōu)勢(shì)，使其在追趕艾伯維、角逐“自免王者”地位的征程中，手中握有的籌碼大大增加。

       3.重回巔峰

       面對(duì)后起之秀們的進(jìn)攻，其實(shí)艾伯維早已經(jīng)布下了后手。盡管修美樂已經(jīng)隕落，但接任者Skyrizi和Rinvoq已然進(jìn)入強(qiáng)勁增長(zhǎng)區(qū)間。

       Skyrizi是一種IL-23抑制劑，由艾伯維開發(fā)。它最初被批準(zhǔn)用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎和斑塊型銀屑病，并在2019年4月首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)?。此后，Skyrizi的適應(yīng)癥逐漸擴(kuò)展，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病?等。

       Rinvoq烏帕替尼于2019年8月16日在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)上市??。Rinvoq是一種選擇性JAK抑制劑，主要用于對(duì)甲氨蝶呤應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療。

       憑借修美樂積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)，艾伯維在自身免疫病領(lǐng)域構(gòu)建了一套成熟的戰(zhàn)略體系。艾伯維深知拓展適應(yīng)癥對(duì)于藥物發(fā)展的關(guān)鍵意義，基于在自免領(lǐng)域多年深耕所積累的深厚底蘊(yùn)，它為Skyrizi和Rinvoq這兩款藥物迅速制定了適應(yīng)癥擴(kuò)張規(guī)劃。以烏帕替尼為例，自其上市后的短短5年內(nèi)，適應(yīng)癥數(shù)量就已拓展至12個(gè)，覆蓋多種自身免疫疾病。

       而在這兩款產(chǎn)品飆升的銷售額背后，是艾伯維在修美樂上營(yíng)銷成功的經(jīng)驗(yàn)支持。據(jù)公開報(bào)道，為了幫助Rinvoq和Skyrizi的銷售額能夠快速提升，艾伯維將過去投在修美樂身上的營(yíng)銷費(fèi)用，逐漸轉(zhuǎn)移到這兩款產(chǎn)品上。2022年，二者僅在美國(guó)電視投放廣告的支出就高達(dá)6.5億美元。同時(shí)，艾伯維還曾提出將修美樂和Skyrizi、Rinvoq捆綁銷售，比如給PBM提供修美樂的價(jià)格折扣，以換取Skyrizi和Rinvoq在處方集中的有利地位。

       除了進(jìn)行商業(yè)拓展外，艾伯維甚至選擇直面對(duì)手來進(jìn)行市場(chǎng)爭(zhēng)奪。

       舉例來說：烏帕替尼就在與2024年的自免銷冠，即賽諾菲度普利尤單抗的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中獲得了成功。

       兩者的頭對(duì)頭試驗(yàn)是一項(xiàng)為期24周、頭對(duì)頭、多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、活性對(duì)照的IIIb期臨床試驗(yàn)在22個(gè)國(guó)家或地區(qū)的129家醫(yī)療中心聯(lián)合開展，共納入擬接受系統(tǒng)治療的中重度AD成年患者692例；患者按1:1隨機(jī)分為烏帕替尼治療組（口服，30 mg/d）或度普利尤單抗治療組（每隔一周注射300 mg）。結(jié)果顯而易見，烏帕替尼獲得了勝利。

       快速的適應(yīng)癥拓展及商業(yè)化推進(jìn)，帶來的是爆炸式的銷售額增速。Skyrizi的收入激增51%，達(dá)到117億美元，而Rinvoq增長(zhǎng)53%，達(dá)到60億美元，兩者銷售額之和在2024年占比艾伯維整體營(yíng)收的30%。

       如果按照同比增長(zhǎng)來看，艾伯維自免單品利生奇珠單抗極有可能在2025年反超度普利尤單抗，重新奪得單品藥王之位，重回單品自免之王和繼續(xù)稱霸自免領(lǐng)域之王，衛(wèi)冕自免雙料之王。

       不可否認(rèn)的是隨著市場(chǎng)的發(fā)展，曾經(jīng)的“一藥在手、天下我有”的時(shí)代已經(jīng)逐漸過去。因此，除了上述兩款大藥外，艾伯維還在持續(xù)打造更多自免管線。

       藥智數(shù)據(jù)顯示，艾伯維在自免領(lǐng)域創(chuàng)新藥布局包含上市產(chǎn)品26個(gè)品種。其中III期2個(gè)創(chuàng)新藥、II期10個(gè)創(chuàng)新藥、I期6個(gè)創(chuàng)新藥。

       從交易來看，以17.1億美元引進(jìn)明濟(jì)生物靶向TL1A單抗，增強(qiáng)在炎癥性腸病等自身免疫疾病治療方面的研發(fā)實(shí)力。此次引進(jìn)為艾伯維帶來新的治療靶點(diǎn)和潛在藥物，有望開發(fā)出更有效的自身免疫疾病治療藥物。此外，收購(gòu)Nimble，獲得其核心資產(chǎn)口服多肽IL-23抑制劑，進(jìn)一步完善自身免疫疾病產(chǎn)品線。這一收購(gòu)使艾伯維在IL-23抑制劑領(lǐng)域占據(jù)更有利的競(jìng)爭(zhēng)地位，為開發(fā)新型自身免疫疾病藥物提供可能。

       4.結(jié)語

       王者的競(jìng)爭(zhēng)，從來都是殘酷的。雖然艾伯維布局幾乎把自免領(lǐng)域幾個(gè)大適應(yīng)癥全部囊括在內(nèi)，自免之王當(dāng)之無愧，但隨著跨國(guó)制藥巨頭紛紛入局發(fā)力，自免領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)將不斷加劇。

       參考來源：

       [1]弗若斯特沙利文

       [2]藥智數(shù)據(jù)

       [3]https://mp.weixin.qq.com/s/AfMecviWhvEe4QT_-Q6GVg

       [4]Blauvelt A.Efficacy and safety of upadacitinib vs dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis:a randomized clinical trial(vol 157,pg 1047,2021)[J].JAMA dermatology,2022(2):158.

       [5]伍洲,王剛.抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物全球最新研發(fā)概況[J].科學(xué)觀察,2020,15(1):48-69