近日，樂(lè)普生物宣布，其在研EGFR靶向ADC MRG003聯(lián)合PD-1單抗普特利單抗對(duì)比單藥治療局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，計(jì)劃于2025年第三季度啟動(dòng)入組。

       據(jù)悉，該研究是全球首個(gè)EGFR ADC聯(lián)合PD-1單抗在局晚期頭頸鱗癌的臨床研究。

全球首個(gè)

       頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是一類具有顯著異質(zhì)性特征與較高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移傾向的惡性腫瘤，約60%患者確診時(shí)已進(jìn)展至局部晚期或轉(zhuǎn)移階段，整體5年生存率僅30%-50%。2022年中國(guó)新發(fā)頭頸惡性腫瘤患者達(dá)14.5萬(wàn)例，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌領(lǐng)域，傳統(tǒng)化療與靶向治療的生存獲益始終受限，晚期一線治療的中位總生存期長(zhǎng)期未能突破1年。

       當(dāng)前中國(guó)臨床常用的西妥昔單抗、化療及PD-1單抗均存在明顯局限性。例如，西妥昔單抗聯(lián)合化療雖為標(biāo)準(zhǔn)方案，但部分患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道毒性、黏膜炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)；PD-1抑制劑單藥治療雖在PD-L1陽(yáng)性患者中改善了總生存期與緩解持續(xù)時(shí)間，但對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期及總體緩解率的提升并不顯著，臨床亟待更優(yōu)的治療方案。

       MRG003是一款靶向EGFR的ADC，其通過(guò)高親和力EGFR抗體（親和力較西妥昔單抗提升6-7倍）、可裂解vc鏈接體與強(qiáng)效毒素MMAE的創(chuàng)新設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)EGFR高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。2024年ASCO年會(huì)公布的I/II期研究數(shù)據(jù)顯示，MRG003聯(lián)合普特利單抗在5例可評(píng)估的一線頭頸癌患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)60%，疾病控制率（DCR）達(dá)80%，初步展現(xiàn)出聯(lián)合治療的協(xié)同優(yōu)勢(shì)。

       簡(jiǎn)單對(duì)比已獲批藥物，默沙東帕博利珠單抗（K藥）在III期KEYNOTE-048研究中，聯(lián)合化療方案在總?cè)巳褐蠴RR為37%。盡管MRG003當(dāng)前臨床樣本量有限，但MRG003聯(lián)合PD-1單抗的初期數(shù)據(jù)已顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，提示迭代潛力。

       MRG003聯(lián)合普特利單抗已獲歐盟批準(zhǔn)啟動(dòng)II期臨床研究，聚焦局部晚期頭頸部鱗癌患者，探索“ADC+IO”聯(lián)合方案在疾病早期干預(yù)中的價(jià)值。該研究創(chuàng)新性地將治療窗口前移至晚期一線治療前，通過(guò)優(yōu)化治療策略延長(zhǎng)患者生存期并提升生活質(zhì)量，成為全球首個(gè)針對(duì)EGFR ADC聯(lián)合PD-1單抗在晚期頭頸部鱗癌的臨床探索，有望重塑該領(lǐng)域的治療格局。

       針對(duì)鼻咽癌，MRG003已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市審核階段，有望成為中國(guó)首 款獲批的EGFR ADC藥物。同時(shí)，MRG003用于復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的適應(yīng)癥獲FDA授予的突破性療法認(rèn)證。

       在2025年ASCO年會(huì)上，樂(lè)普生物首次披露了MRG003用于治療晚期鼻咽癌的IIb期數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，MRG003組經(jīng)BICR評(píng)估的ORR達(dá)30.2%（化療組11.5%），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）提升至5.8個(gè)月，更新后的中位總生存期（OS達(dá)17.1個(gè)月。該研究是首個(gè)評(píng)估EGFR ADC對(duì)比化療用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的隨機(jī)對(duì)照研究，并且顯示出具有臨床意義的ORR、PFS和OS獲益，同時(shí)安全性良好。

差異化布局

       樂(lè)普生物在ADC領(lǐng)域的布局遠(yuǎn)不止MRG003，公司構(gòu)建了豐富且有差異化的ADC管線，形成多靶點(diǎn)、多癌種的臨床開發(fā)格局。

       MRG002是一種HER2靶向ADC，針對(duì)HER2高表達(dá)的乳腺癌、尿路上皮癌及胃癌/胃食管結(jié)合部癌等適應(yīng)癥展開研究。

       MRG004A以組織因子（TF）為靶點(diǎn)，在胰腺癌、三陰性乳腺癌及宮頸癌中顯現(xiàn)出抗腫瘤活性。2024年3月獲FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性胰腺癌。截至2023年12月的I期數(shù)據(jù)顯示，2.0 mg/kg劑量組在胰腺癌患者中ORR達(dá)33.3%，DCR達(dá)83.3%；尤其在TF表達(dá)≥50%且既往治療線數(shù)≤2線的患者中，ORR及DCR分別高達(dá)80%和100%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)5.5個(gè)月。

       MRG001是一種CD20靶向ADC，針對(duì)利妥昔單抗原發(fā)性或獲得性耐藥的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者。目前中國(guó)Ib期劑量擴(kuò)展研究已在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中觀察到良好的初步療效。

       MRG006A是基于Hi-TOPi平臺(tái)開發(fā)的靶向GPC-3的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑ADC，2024年7月獲國(guó)家藥監(jiān)局IND批準(zhǔn)并啟動(dòng)I期臨床。臨床前研究顯示，其在肝癌PDX模型中呈現(xiàn)劑量依賴性腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，毒理學(xué)研究亦證實(shí)良好的安全性。

       CMG901是一種CLDN18.2靶向ADC，由特異性抗體、可裂解連接子及MMAE載荷組成，針對(duì)Claudin18.2陽(yáng)性胃癌、胰腺癌等實(shí)體瘤展開臨床探索。CMG901是中美首個(gè)獲批IND的CLDN18.2靶向ADC。

       ADC藥物大多憑借單藥/單臂在末線患者中的臨床研究數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)加速獲批上市。但如何拓展適應(yīng)癥、讓更多患者在治療前線獲益，已成為行業(yè)亟待突破的關(guān)鍵問(wèn)題。越來(lái)越多臨床證據(jù)顯示，ADC藥物對(duì)免疫治療藥物存在療效敏感性，因此將兩者聯(lián)合應(yīng)用已成為當(dāng)前臨床實(shí)踐的重要趨勢(shì)。

       ADC和IO兩種藥物從作用機(jī)制上具有較強(qiáng)的協(xié)同作用，同時(shí)不存在相互疊加的不良反應(yīng)，這為未來(lái)在一線治療、包括后線治療當(dāng)中PD-1單抗聯(lián)合不同類型的ADC藥物的治療手段奠定了理論依據(jù)。

       樂(lè)普生物已有6條ADC管線推進(jìn)到臨床階段，公司將進(jìn)度最快的兩款A(yù)DC產(chǎn)品MRG003、MRG002分別與旗下已上市的PD-1單抗普特利單抗聯(lián)用全面探索“IO+ADC”聯(lián)合用藥的新機(jī)遇。

       MRG002+普特利單抗：已經(jīng)完成治療HER2表達(dá)實(shí)體瘤的II期試驗(yàn)，并已在治療尿路上皮癌中觀察到良好數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，截至2024年4月，所有評(píng)估患者ORR達(dá)64.0%，DCR達(dá)89.0%；1.8 mg/kg劑量組ORR及DCR分別為70.0%和90.0%；HER2陽(yáng)性患者亞組ORR更高達(dá)70.6%，DCR達(dá)94.1%，最長(zhǎng)治療患者PFS超過(guò)26.5個(gè)月且持續(xù)緩解，初步驗(yàn)證了聯(lián)合方案的協(xié)同優(yōu)勢(shì)。

       CMG901+普特利單抗：針對(duì)Claudin18.2陽(yáng)性胃癌的Ib/II期研究正在進(jìn)行中，臨床前數(shù)據(jù)顯示顯著協(xié)同作用。

樂(lè)普生物的ADC管線布局

圖片來(lái)源：樂(lè)普生物

 競(jìng)爭(zhēng)格局

       2023年全球非小細(xì)胞肺癌新發(fā)患者達(dá)217萬(wàn)例，其中EGFR突變作為關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因，在亞洲人群中突變率超過(guò)50%，顯著高于西方人群10%的比例。全球每年約70萬(wàn)新增EGFR突變NSCLC患者，使得該靶點(diǎn)成為精準(zhǔn)治療的核心方向。

       目前中美臨床指南中，EGFR突變型NSCLC一線治療以阿法替尼、厄洛替尼、奧希替尼等酪氨酸激酶抑制劑為主，但多數(shù)患者在接受治療后9-14個(gè)月會(huì)出現(xiàn)耐藥，亟待更有效的后續(xù)治療方案。

       針對(duì)耐藥困境，臨床探索主要集中于四大方向：通過(guò)EGFR雙抗或聯(lián)合用藥強(qiáng)化靶點(diǎn)抑制，采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的協(xié)同方案，開發(fā)高選擇性新一代EGFR抑制劑，以及利用ADC實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷。其中EGFR ADC憑借“抗體靶向遞送+毒素精準(zhǔn)殺傷”的機(jī)制，成為近年研發(fā)熱點(diǎn)。

圖片來(lái)源：開源證券

       目前全球唯一獲批的EGFR ADC是Rakuten Medical的Cetuximab saratolacan，用于頭頸部癌癥治療。其獨(dú)特的光動(dòng)力治療模式需每日靜脈注射藥物后，通過(guò)專利激光設(shè)備照射病灶20-28小時(shí)，雖開創(chuàng)了EGFR ADC的臨床應(yīng)用先例，但復(fù)雜的治療流程限制了普及性。

       研發(fā)管線中，樂(lè)普生物MRG003已針對(duì)鼻咽癌和頭頸鱗癌申報(bào)上市，有望成為國(guó)內(nèi)首 款EGFR ADC。

       百利天恒BLB01D1作為EGFR×HER3雙靶ADC，正開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)探索鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥。

       除此之外，信達(dá)生物、阿斯利康、石藥集團(tuán)、復(fù)宏漢霖均有在研EGFR ADC藥物。

       SYS6010是巨石生物（石藥子公司）自主研發(fā)的EGFR ADC，其通過(guò)抗體與腫瘤細(xì)胞表面EGFR結(jié)合，經(jīng)內(nèi)吞作用釋放拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑JS-1，誘導(dǎo)DNA損傷并引發(fā)細(xì)胞凋亡，同時(shí)通過(guò)“旁觀效應(yīng)”殺傷周圍腫瘤組織。目前該藥物針對(duì)EGFR TKIs治療失敗的NSCLC患者開展關(guān)鍵Ⅲ期臨床，并布局乳腺癌、食管癌等多癌種。

       2025年AACR大會(huì)披露的I期研究數(shù)據(jù)顯示，在納入269例實(shí)體瘤患者（含164例NSCLC，中位治療線數(shù)3線）的分析中，224例可評(píng)估患者的ORR為31.3%，DCR達(dá)85.3%；4.8 mg/kg劑量組ORR提升至37.5%。在102例EGFR突變非鱗NSCLC患者中，ORR達(dá)39.2%，DCR達(dá)93.1%，其中單純EGFR-TKI耐藥患者ORR高達(dá)63.2%，雙耐藥（EGFR-TKI+含鉑化療）患者ORR仍達(dá)33.3%，顯示出對(duì)多重耐藥人群的顯著療效。

結(jié)語(yǔ)

       MRG003聯(lián)合普特利單抗治療局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的II期臨床試驗(yàn)已獲歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，作為全球首個(gè)針對(duì)EGFR ADC聯(lián)合PD-1單抗在局晚期頭頸部鱗癌領(lǐng)域的臨床研究，該試驗(yàn)依托差異化研發(fā)戰(zhàn)略與國(guó)際化布局優(yōu)勢(shì)，聚焦未滿足臨床需求，通過(guò)構(gòu)建協(xié)同管線組合，探索“ADC+IO”聯(lián)合治療的創(chuàng)新模式。

       EGFR靶向ADC藥物可通過(guò)抗體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷，聯(lián)合PD-1單抗的免疫調(diào)節(jié)作用，形成“精準(zhǔn)殺傷+免疫激活”的協(xié)同效應(yīng)，有望成為兼具療效與安全性的新治療選擇。

       參考資料：

       1.各公司官網(wǎng)

       2.《國(guó)產(chǎn)PD-1新藥提升患者獲益，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌迎來(lái)免疫治療新時(shí)代》中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤

       3、太平洋證券

       4、開源證券