近日，基因療法賽道不太平。前有基因治療獨角獸Bluebird Bio,Inc.（藍鳥生物公司）被迫“賣身”，后有MNC巨頭輝瑞退出基因療法領(lǐng)域。接連發(fā)生的“變故”，不禁讓人擔憂基因療法的商業(yè)化前景。該細分賽道還有翻盤機會嗎？別急，成立44年的細胞基因療法企業(yè)Sarepta Therapeutics已初次實現(xiàn)盈利。

從百億市值到無奈賣身，藍鳥無力回天

藍鳥生物成立于1992年，其前身為Genetix Pharmaceuticals。2010年，公司更名為Bluebird Bio，并正式進入基因治療領(lǐng)域。同一年，藍鳥生物在《nature》發(fā)布文章，其基因療法Lentiglobin在一項臨床試驗中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。

β地中海貧血是一種罕見的遺傳性血液疾病，由β-珠蛋白基因突變引起，其導致無效的紅細胞生成從而造成嚴重貧血?；加性摷膊〉幕颊咝枰l繁輸血來挽救生命，但也可能導致并發(fā)癥，包括由于鐵超載導致的器官衰竭。

Lentiglobin作為一種基因療法，通過慢病毒載體將表達正常血紅蛋白β亞基的基因在體外植入到從患者體內(nèi)取出的造血干細胞中，再將這些細胞輸入回患者體內(nèi)，達到從根本上治療β地中海貧血的目的，是一種潛在的革命性療法。

該臨床試驗的公布，激起業(yè)內(nèi)眾多資本關(guān)注。2013年，藍鳥生物順利登陸納斯達克。2018年，公司市值最高曾逼近300億美金。不過，藍鳥的高光時刻到此結(jié)束。

2019年，其首 款基因療法Zynteglo在歐盟獲批上市，這是一種基于慢病毒載體的基因療法，用于治療β地中海貧血癥，成為全球首個遺傳性血液病的基因治療產(chǎn)品。2022年，Zynteglo獲FDA批準。該藥物定價高達280萬美元，高昂的價格曾被資本對其商業(yè)化前景寄予厚望。

打臉的是，Zynteglo的商業(yè)化現(xiàn)實遠遠不如預(yù)期。2021年，Zynteglo在歐盟的銷售額僅為370萬美元。由于患者數(shù)量有限，且無法與多個官方機構(gòu)達成報銷協(xié)議，藍鳥生物最終在2022年初將該藥撤出歐洲市場。

2022年，藍鳥生物的第二款基因療法Skysona獲得FDA批準，用于治療腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD），定價300萬美元，成為當時全球最貴的藥物。

2023年底，藍鳥生物推出了第三款基因療法Lyfgenia，用于治療鐮狀細胞?。⊿CD），定價310萬美元，再次刷新了全球最貴藥物定價。

這兩款藥物的上市，仍未能給藍鳥生物帶來轉(zhuǎn)機。安全性問題成為懸在藍鳥生物頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍。血液系統(tǒng)腫瘤是Skysona的主要安全問題。在接受Skysona治療的67名受試者中，已出現(xiàn)3例惡性腫瘤病例，其中有2例在治療2年后出現(xiàn)。經(jīng)分析，F(xiàn)DA認為出現(xiàn)血液系統(tǒng)腫瘤風險是由于Skysona所使用的慢病毒載體Lenti-D在原癌基因中的整合導致的結(jié)果。并認為，隨著時間的推移，很可能還會有更多的類似病例出現(xiàn)。

Lyfgenia更是遭遇了一系列挫折。2021年，由于患者有發(fā)展為急性髓性白血病的可能，F(xiàn)DA叫停了Lyfgenia用于18 歲以下鐮狀細胞病患者的臨床試驗。同時，由于和Lyfgenia使用了相同的慢病毒載體，Zynteglo也被暫停銷售。最終，經(jīng)過謹慎評估后，監(jiān)管局認為治療獲益大于風險，遂繼續(xù)允許Zynteglo的上市銷售，并解除Lyfgenia臨床試驗暫停限制。經(jīng)歷重重挫折后，Lyfgenia于2023年底終于獲批上市，然而已錯過最佳時機，彼時Vertex Pharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy于同一年獲批上市，同樣用于SCD的治療，且定價為 220 萬美元，比Lyfgenia低。

安全性問題，再加上高昂的定價以及小眾的患者群體，導致以上獲批的三款產(chǎn)品至今未能打開市場。截至2024年11月，藍鳥生物表示，僅啟動了57例患者的治療，其中Zynteglo有35例，Lyfgenia有17例，Skysona僅有5例。而在藍鳥生物達成合作的70多家治療中心中，只有40%為至少一名患者啟動了治療。

從2020-2023年，藍鳥生物累計凈虧損超40億美元，在手握三款已上市基因療法的局面下，公司2023年營收僅927萬美元。目前，藍鳥生物賬上現(xiàn)金余額為 7065萬美元，短期借款為7060萬美元，算上其它負債，藍鳥已經(jīng)資不抵債。

此時被凱雷集團（Carlyle）和SK Capital Partners這類大型資本收購算是好的結(jié)局。根據(jù)交易條款，如果藍鳥在2027年12月31日之前的任何12個月內(nèi)，當前產(chǎn)品組合的凈銷售額達到6億美元，Bluebird股東將獲得每股3.00美元的現(xiàn)金和相當于每股6.84美元的或有價值權(quán)（CVR）。算上后續(xù)7000萬美元的CVR，總和約1億美元。

在基因療法領(lǐng)域折戟的不僅僅是藍鳥，宇宙藥廠輝瑞也難逃商業(yè)化困境。

輝瑞：基因療法大撤退

在藍鳥生物宣布“賣身”的同一天，輝瑞也宣布將終止B型血友病基因療法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）的開發(fā)和商業(yè)化。該藥系2014年，輝瑞從Spark Therapeutics（已被羅氏收購）獲得。2024年，Beqvez獲FDA批準，用于B型血友病的治療，定價為350萬美元。

遺憾的是，從批準上市至今，尚未有患者接受過該款藥物的治療。輝瑞對此表示：“患者及其醫(yī)生對血友病基因療法表現(xiàn)出的興趣有限”。

輝瑞基因療法的故事開始于2014年，當年12月8日輝瑞宣布將啟動一個基因療法平臺，用于研究血友病和鐮狀細胞病等遺傳疾病的潛在治療方法，同時與Spark Therapeutics達成協(xié)議，共同開發(fā)針對B型血友病的基因療法SPK-9001（Beqvez）。

在隨后幾年，輝瑞連續(xù)擴增基因療法領(lǐng)域的布局。2016年，輝瑞以6.45億美元的總金額收購Bamboo Therapeutics，率先布局杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法；2017年-2018年，輝瑞先后兩次與Sangamo Therapeutics達成合作，布局肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和A型血友病基因療法；2019年，輝瑞以6.3億美元收購Vivet Therapeutics的15%股權(quán)，獲得威爾遜病（Wilson Disease）基因療法VTX-801的全球獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

至此，輝瑞構(gòu)建起了覆蓋多種適應(yīng)癥的基因療法產(chǎn)品。不過從2023年開始，輝瑞似乎在有意出清基因治療管線。當年7月，輝瑞以高達10億美元的價格將其臨床前基因療法項目出售給阿斯利康的罕見病部門Alexion。2024年9月，輝瑞基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，撤回了市場中所有批次的鐮狀細胞?。⊿CD）治療藥物 Oxbryta（voxelotor），還將停止所有正在進行的voxelotor的臨床試驗和全球擴展訪問計劃。

2024年12月，輝瑞終止了與 Sangamo Therapeutics 合作的血友病A基因療法giroctocogene fitelparvovec。

近日宣布撤市的B型血友病基因治療藥物Beqvez，輝瑞曾付出了十年時間才獲批上市，然而上市不到一年，由于商業(yè)化困境，輝瑞決定停止該產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化活動。

至此，輝瑞已經(jīng)沒有任何處于臨床階段和商業(yè)化階段的基因治療項目了。在長達十年的努力探索后，在研發(fā)和商業(yè)化等多種因素裹挾下，輝瑞最終還是折戟基因治療賽道。那么，基因治療真的沒有明天嗎？

老牌藥企開始盈利

關(guān)于基因治療的未來，在此深耕44年的Sarepta Therapeutics或許更有發(fā)言權(quán)。Sarepta Therapeutics創(chuàng)立于1980年，于1997年上市，是一家專注于治療罕見病、傳染病和其他疾病的生物技術(shù)公司，也是基因療法龍頭企業(yè)。

2024年，Sarepta首度扭虧為盈，其2024年前三季度凈利潤為7619.00萬美元，同比增長113.10%。業(yè)績增長主要來源于旗下重組基因療法——Elevidys，其將表達微抗肌萎縮蛋白的轉(zhuǎn)基因包裝在AAV病毒載體中，通過單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效。

Elevidys于2024年獲FDA完全批準擴展適應(yīng)癥，將年齡至少為4歲的DMD患者納入其中，這些患者攜帶DMD基因突變。2024年，Elevidys全年凈收入達到8.208億美元；是Sarepta業(yè)績增長的主要驅(qū)動力。

另外公司在售基因治療產(chǎn)品還有Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45，獲批適應(yīng)癥為DMD等疾病。

基因療法曾因“一次性治愈”的魅力深受資本青睞，后因安全性、商業(yè)化挑戰(zhàn)、復雜的監(jiān)管環(huán)境等障礙被一些入局者拋棄，但這并不能否認基因治療的市場潛力。以Elevidys為例，目前估計在符合條件的潛在DMD患者群體中，其滲透率不足5%，這意味著該領(lǐng)域潛在市場份額將超過200億美元。那么，如何在這一前沿技術(shù)領(lǐng)域打通終極的商業(yè)化閉環(huán)，這需要政策制定者、醫(yī)療系統(tǒng)、資本、藥企等多方共同協(xié)作努力，探索新的支付模式和監(jiān)管框架。未來基因療法的商業(yè)化結(jié)局將會如何，我們持續(xù)關(guān)注。

參考來源：

1.藍鳥公告

2.https://www.biospace.com/deals/bluebird-facing-cash-crunch-to-go-private-in-deal-valued-at-30m.

3.Pfizer Voluntarily withdraws all lots of sickle cell disease treatment Oxbryta (voxelotor) from worldwide markets.

https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-reports-preliminary-fourth-quarter-and-0.

4.Sarepta Therapeutics Announces Expanded US FDA Approval of ELEVIDYS to Duchenne Muscular Dystrophy Patients Ages 4 and Above. Retrieved June 20, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240620640445/en.