2025年4月，輝瑞宣布終止小分子GLP-1受體激動劑Danuglipron的研發(fā)，其第二款同類藥物因安全性問題黯然退場。這一決策不僅凸顯了小分子GLP-1開發(fā)的臨床風(fēng)險，也折射出該賽道的激烈競爭：禮來憑借Orforglipron的12項三期臨床領(lǐng)跑全球，國內(nèi)恒瑞、誠益等企業(yè)則通過授權(quán)合作加速國際化。在口服降糖/減重藥物需求激增的背景下，小分子GLP-1能否突破多肽類藥物的產(chǎn)能與成本桎梏？

       輝瑞“雙敗”背后：安全性難題與賽道的殘酷性

       在小分子GLP-1賽道的激烈角逐中，輝瑞的經(jīng)歷堪稱一場“滑鐵盧”。輝瑞曾布局兩款小分子GLP-1藥物，Lotiglipron和Danuglipron，然而，這兩款藥物的研發(fā)進(jìn)程接連受挫，最終均以終止開發(fā)告終。

       先看Lotiglipron，在臨床研究階段，受試者服藥后出現(xiàn)肝酶升高的情況，這一肝臟安全隱患直接導(dǎo)致輝瑞在2023年6月宣布放棄該藥物的開發(fā)。肝酶升高通常意味著肝臟細(xì)胞受損，這一嚴(yán)重的安全性問題使得Lotiglipron無法繼續(xù)推進(jìn)研發(fā)，即便輝瑞對其寄予厚望，也只能無奈止損。

       再看Danuglipron，這款藥物同樣命運(yùn)多舛。2023年底，輝瑞因臨床試驗中患者耐受度不佳，終止了每日兩次服用的Danuglipron片劑開發(fā)。當(dāng)時每日兩次劑型的Danuglipron在約1400人參與的中期研究中，出現(xiàn)了高比例的惡心和嘔吐，導(dǎo)致大量患者退出試驗，這嚴(yán)重影響了藥物的臨床潛力。此后，輝瑞將希望寄托于每日一次劑型的Danuglipron，然而，2025年4月14日，輝瑞宣布終止開發(fā)每日一次小分子受體激動劑Danuglipron。盡管此次急性新劑量優(yōu)化研究達(dá)到了PK關(guān)鍵終點(diǎn)，表現(xiàn)出有競爭力的療效和耐受性特點(diǎn)，且肝酶升高的概率與同類藥物相當(dāng)，但僅僅1例患者經(jīng)歷的嚴(yán)重肝損傷事件，成為了壓垮駱駝的最后一根稻草。即便停藥后該患者的癥狀得到緩解，輝瑞經(jīng)過慎重考慮，還是決定終止開發(fā)。

       這兩款藥物的失敗，深刻揭示了小分子藥物開發(fā)的高風(fēng)險性。在GLP-1靶點(diǎn)已被驗證的情況下，安全性問題依然可能成為藥物研發(fā)“最后一公里”的致命短板。與多肽類藥物通常起源于內(nèi)源性物質(zhì)，安全性相對可控不同，小分子藥物通常從頭設(shè)計，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應(yīng)存在更多不確定性。這使得小分子藥物在研發(fā)過程中，需要更加謹(jǐn)慎地平衡療效與安全性之間的關(guān)系。

       輝瑞作為制藥行業(yè)的巨頭，擁有雄厚的研發(fā)實(shí)力和豐富的資源，但其在小分子GLP-1賽道的接連失利，無疑為整個行業(yè)敲響了警鐘。對于后來者而言，輝瑞的挫敗是一個深刻的教訓(xùn)，如何在追求藥物療效的同時，確保其安全性，將是在這條賽道競爭中需要攻克的核心命題。

       禮來Orforglipron：12項三期臨床“碾壓式”領(lǐng)跑

       在輝瑞折戟小分子GLP-1賽道之際，禮來的Orforglipron卻呈現(xiàn)出截然不同的發(fā)展態(tài)勢，以強(qiáng)勁的研發(fā)勢頭在該賽道中脫穎而出，展現(xiàn)出“碾壓式”的領(lǐng)跑姿態(tài)。

       禮來的Orforglipron是一種每日一次的口服、非肽類GLP-1受體小分子激動劑。目前，它在全球范圍內(nèi)推進(jìn)著12項三期臨床試驗，其布局之廣泛、推進(jìn)之迅速，令人矚目。這些臨床試驗覆蓋了多個重要的適應(yīng)癥領(lǐng)域，包括糖尿病、肥胖及心血管疾病等。

       在糖尿病領(lǐng)域，Orforglipron針對不同類型的糖尿病患者展開研究。例如，在針對成人2型糖尿病且通過飲食和運(yùn)動無法有效控制血糖的患者中開展的研究（ACHIEVE-1），旨在評估Orforglipron對血糖控制的效果。在使用甘精胰島素單用或聯(lián)合二甲 雙胍和/或SGLT-2抑制劑后血糖控制不佳的2型糖尿病成人受試者中，也開展了相關(guān)試驗（ACHIEVE-5）。此外，還將Orforglipron與其他已有的糖尿病治療藥物進(jìn)行對比，如與司美格魯肽對比（ACHIEVE-3），與達(dá)格列凈對比（ACHIEVE-2），以明確其在糖尿病治療中的優(yōu)勢和地位。

       在肥胖癥方面，Orforglipron同樣積極布局。其開展的國際多中心（含中國）3期臨床研究（ATTAIN-1研究），旨在評估每日一次口服Orforglipron膠囊與安慰劑相比，在肥胖或超重伴體重相關(guān)合并癥的受試者中的有效性和安全性。通過這些研究，禮來試圖為肥胖患者提供一種新的、有效的治療選擇。

       心血管疾病是GLP-1藥物潛在的重要治療領(lǐng)域，Orforglipron也有所涉及。在針對2型糖尿病且伴有肥胖或超重、心血管風(fēng)險增加的患者中，開展了與甘精胰島素對比的研究（ACHIEVE-4），主要觀察指標(biāo)為首次發(fā)生任何主要不良心血管事件（MACE-4）的時間。這一研究對于探索GLP-1藥物在心血管疾病預(yù)防和治療方面的作用具有重要意義。

       與多肽類GLP-1藥物相比，Orforglipron的小分子屬性賦予了它在生產(chǎn)方面的顯著優(yōu)勢。多肽類藥物通常需要復(fù)雜的生物發(fā)酵技術(shù)和繁瑣的蛋白質(zhì)純化工藝，生產(chǎn)成本高昂，且產(chǎn)能受到限制。例如，諾和諾德和禮來作為GLP-1藥物的頭部企業(yè)，一直深受生產(chǎn)和供應(yīng)限制的困擾。為了解決GLP-1藥物的供應(yīng)問題，諾和諾德不惜重金收購生產(chǎn)工廠同時自建場地來提高造血能力。而小分子藥物可以通過化學(xué)合成的方法大規(guī)模制備，生產(chǎn)工藝相對成熟，成本相對較低，能夠大幅提高藥企的產(chǎn)能供應(yīng)能力。這一優(yōu)勢使得Orforglipron在未來的市場競爭中具備了一定的成本競爭力，有望緩解當(dāng)前GLP-1藥物的產(chǎn)能瓶頸問題。

       若Orforglipron在這些三期臨床試驗中能夠持續(xù)獲得積極的數(shù)據(jù)，成功上市，其對市場格局的影響將是深遠(yuǎn)的。目前，GLP-1藥物市場主要由諾和諾德的司美格魯肽占據(jù)主導(dǎo)地位。Orforglipron的上市，將打破這種近乎壟斷的市場格局，為患者提供更多的治療選擇，也將促使其他藥企加快在小分子GLP-1賽道的研發(fā)進(jìn)程，推動整個行業(yè)的發(fā)展。同時，其成功上市也將為禮來帶來巨大的商業(yè)利益，進(jìn)一步鞏固禮來在GLP-1藥物領(lǐng)域的地位，使禮來在與諾和諾德的競爭中占據(jù)更有利的位置。

       中國藥企“授權(quán)潮”：恒瑞、誠益、翰森的全球化路徑

       在小分子GLP-1賽道的國際競爭中，中國藥企敏銳地捕捉到了機(jī)遇，積極通過授權(quán)合作的方式快速切入，開啟了“借船出?！钡娜蚧鞒?。

       恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)制藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)，在小分子GLP-1領(lǐng)域的布局備受關(guān)注。2024年5月16日，恒瑞醫(yī)藥公告稱，將公司具有自主知識產(chǎn)權(quán)的GLP-1類創(chuàng)新藥HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償許可給美國Hercules公司。這三款藥物針對糖尿病、肥胖及其它代謝性疾病，其中HRS-7535是小分子GLP-1受體激動劑，HRS9531為多肽GLP-1/GIP雙受體激動劑注液和口服產(chǎn)品，HRS-4729屬于下一代腸促胰島素產(chǎn)品。根據(jù)協(xié)議，美國Hercules公司將向恒瑞醫(yī)藥支付首付款和近期里程碑款總計1.1億美元，臨床開發(fā)及監(jiān)管里程碑款累計不超過2億美元，銷售里程碑款累計不超過57.25億美元，及達(dá)到實(shí)際年凈銷售額低個位數(shù)至低兩位數(shù)比例的銷售提成。此外，恒瑞醫(yī)藥還將取得美國Hercules公司19.9%的股權(quán)。這種合作模式不僅為恒瑞醫(yī)藥帶來了資金支持，還有望借助Hercules公司的資源和渠道，加速產(chǎn)品在國際市場的開發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程。

       誠益生物同樣在小分子GLP-1賽道取得了重要突破。2023年11月9日，誠益生物與阿斯利康達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，將小分子GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）ECC5004的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予后者。ECC5004是一款每日一次、低劑量的小分子GLP-1RA，目前正在美國進(jìn)行針對健康受試者和2型糖尿病患者的I期臨床試驗。根據(jù)協(xié)議，誠益生物將獲得1.85億美元的首付款，還有資格獲得高達(dá)18.25億美元的未來臨床、注冊和商業(yè)化里程碑付款，以及該產(chǎn)品凈銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)。阿斯利康在全球醫(yī)藥市場擁有強(qiáng)大的研發(fā)和商業(yè)化能力，誠益生物與阿斯利康的合作，能夠借助對方的優(yōu)勢，加快ECC5004的研發(fā)進(jìn)度，使其更快地推向國際市場，造福全球患者。

       翰森制藥也在小分子GLP-1領(lǐng)域邁出了國際化的步伐。2024年12月18日，翰森制藥與默沙東共同宣布，雙方就一種在研口服小分子GLP-1受體激動劑HS-10535簽署合作協(xié)議。翰森制藥授予默沙東開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化HS-10535的全球獨(dú)家許可權(quán)，翰森制藥將獲得1.12億美元首付款，并有資格根據(jù)候選藥物的開發(fā)、注冊審批和商業(yè)化進(jìn)展獲得最高19億美元的里程碑付款，同時還將獲得基于產(chǎn)品銷售的特許權(quán)使用費(fèi)。在特定條件下，翰森制藥可能會在中國共同推廣或獨(dú)家商業(yè)化HS-10535。默沙東在心臟代謝疾病領(lǐng)域具有深厚的研發(fā)實(shí)力和豐富的經(jīng)驗，翰森制藥與默沙東的合作，將有助于HS-10535的開發(fā)和全球商業(yè)化，提升其在國際市場的競爭力。

       此外，聞泰醫(yī)藥通過借力箕星藥業(yè)布局海外小分子GLP-1市場。這種“借船出?！钡哪Ｊ?，對于中國藥企而言，具有諸多優(yōu)勢。一方面，能夠借助國際大藥企的研發(fā)資源、臨床開發(fā)經(jīng)驗和全球銷售網(wǎng)絡(luò)，加速產(chǎn)品的國際化進(jìn)程，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本和市場推廣風(fēng)險。另一方面，通過與國際藥企合作，能夠獲取更多的國際市場信息和技術(shù)交流機(jī)會，提升自身的研發(fā)水平和創(chuàng)新能力。

       然而，這種模式也存在一些潛在風(fēng)險。首先，在授權(quán)合作中，中國藥企可能會在一定程度上失去對產(chǎn)品研發(fā)和商業(yè)化的控制權(quán)。國際藥企可能會根據(jù)自身的戰(zhàn)略和利益，對產(chǎn)品的研發(fā)方向、臨床試驗設(shè)計、市場推廣策略等進(jìn)行調(diào)整，這可能與中國藥企的初衷不完全一致。其次，在分成模式下，中國藥企雖然能夠獲得一定的收益，但如果產(chǎn)品在國際市場取得巨大成功，其收益可能相對有限。此外，核心技術(shù)的長期掌控力也是一個隱憂。過度依賴授權(quán)合作，可能會導(dǎo)致中國藥企在核心技術(shù)研發(fā)上的投入不足，從而影響其在國際市場的長期競爭力。一旦合作終止或出現(xiàn)其他問題，中國藥企可能會面臨技術(shù)斷層的風(fēng)險。因此，中國藥企在“借船出?！钡耐瑫r，也需要加強(qiáng)自身的研發(fā)實(shí)力，注重核心技術(shù)的掌控和創(chuàng)新，為長期的國際化發(fā)展奠定堅實(shí)的基礎(chǔ)。

       產(chǎn)能與成本之困：小分子GLP-1的破局關(guān)鍵

       在GLP-1藥物市場中，產(chǎn)能與成本一直是制約其發(fā)展和普及的重要因素，而小分子GLP-1藥物的出現(xiàn)，被視為解決這些問題的潛在突破口。

       當(dāng)前，多肽類GLP-1藥物在市場上占據(jù)主導(dǎo)地位，但其生產(chǎn)過程面臨諸多挑戰(zhàn)。多肽類藥物通常需要借助生物發(fā)酵技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，這一過程不僅需要復(fù)雜的發(fā)酵設(shè)備和嚴(yán)格的生產(chǎn)條件，還涉及繁瑣的蛋白質(zhì)純化工藝。從原料的篩選、發(fā)酵條件的優(yōu)化，到蛋白質(zhì)的提取和精制，每一個環(huán)節(jié)都需要高度的技術(shù)和嚴(yán)格的質(zhì)量控制，這使得生產(chǎn)成本大幅增加。此外，多肽類藥物在儲存和運(yùn)輸過程中，往往需要嚴(yán)苛的冷鏈條件，以確保其生物活性和穩(wěn)定性，這進(jìn)一步提高了產(chǎn)品的成本。例如，諾和諾德和禮來作為GLP-1藥物的頭部企業(yè)，一直深受生產(chǎn)和供應(yīng)限制的困擾。諾和諾德為了解決產(chǎn)能問題，不惜重金收購生產(chǎn)工廠并自建場地，2024年2月，其以165億美元的價格收購CDMO巨頭Catalent，其中110億美元用于收購意大利、比利時和美國印第安納州的三個灌裝工廠。禮來的替爾泊肽自上市兩年以來，也一直在FDA的短缺藥品清單上，尤其在減肥適應(yīng)癥獲批后，市場需求大增，供應(yīng)短缺問題更加突出，直到2024年12月FDA才證實(shí)其短缺問題得以解決。

       小分子GLP-1藥物則具有明顯的產(chǎn)能和成本優(yōu)勢。小分子藥物可以通過化學(xué)合成的方法大規(guī)模制備，其生產(chǎn)工藝相對成熟，生產(chǎn)過程相對簡單，能夠在較短的時間內(nèi)生產(chǎn)出大量的產(chǎn)品。這使得小分子藥物在產(chǎn)能上具有很大的優(yōu)勢，能夠更好地滿足市場的需求。同時，小分子藥物的原料成本相對較低，生產(chǎn)過程中的工藝質(zhì)量強(qiáng)度（PMI）比多肽具有明顯優(yōu)勢，從而降低了生產(chǎn)成本。較低的生產(chǎn)成本使得小分子GLP-1藥物在市場競爭中擁有了強(qiáng)大的“價格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1藥物治療，進(jìn)而對整個GLP-1藥物市場格局產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

       然而，小分子GLP-1藥物在追求產(chǎn)能與成本優(yōu)勢的過程中，不能以犧牲安全性為代價。輝瑞的Danuglipron就是一個典型的例子。Danuglipron在研發(fā)過程中，雖然在療效方面表現(xiàn)出一定的潛力，如在針對2型糖尿病患者的研究中，經(jīng)過16周治療，相對于安慰劑組，120mg劑量組的Hb1Ac下降1.16%，體重降低4.17kg。但其安全性問題卻十分突出，在每日兩次給藥患者中，75%出現(xiàn)惡心，近1/2發(fā)生嘔吐，1/4出現(xiàn)腹瀉，導(dǎo)致患者停藥率超過50%。2025年4月，輝瑞更是因1例嚴(yán)重肝損傷事件，決定終止開發(fā)Danuglipron。這一事件表明，小分子GLP-1藥物在降低成本和提高產(chǎn)能的同時，必須高度重視安全性問題，確保藥物的質(zhì)量和安全性，才能在市場上立足。

       未來，小分子GLP-1藥物若想在市場中取得成功，需要具備多方面的關(guān)鍵要素。首先，穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝是基礎(chǔ)。只有擁有穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，才能保證產(chǎn)品的質(zhì)量一致性和穩(wěn)定性，確保每一批次的產(chǎn)品都能達(dá)到相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為患者提供可靠的治療藥物。其次，差異化的臨床價值至關(guān)重要。小分子GLP-1藥物需要在臨床療效、安全性、患者依從性等方面展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，例如更高的降糖效果、更好的減重效果、更低的不良反應(yīng)發(fā)生率以及更優(yōu)的依從性等，才能在眾多競爭產(chǎn)品中脫穎而出。此外，適應(yīng)癥擴(kuò)展能力也是衡量小分子GLP-1藥物競爭力的重要指標(biāo)。隨著對GLP-1藥物作用機(jī)制的深入研究，其在心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿爾茨海默癥等領(lǐng)域的潛在治療作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。能夠成功擴(kuò)展適應(yīng)癥的小分子GLP-1藥物，將擁有更廣闊的市場空間和發(fā)展前景。

       結(jié)語

       輝瑞的退場與禮來的進(jìn)擊，映射出小分子GLP-1賽道的冰火兩重天。對于國內(nèi)藥企而言，授權(quán)合作雖是快速國際化的捷徑，但若缺乏源頭創(chuàng)新與臨床差異化，恐難擺脫“為他人做嫁衣”的困境。隨著禮來、碩迪等企業(yè)的數(shù)據(jù)陸續(xù)披露，2025年或成小分子GLP-1的“關(guān)鍵驗證年”。誰能攻克安全性難關(guān)、平衡成本與療效，誰就有望在這場百億美元角逐中最終勝出。而中國藥企，正站在技術(shù)引進(jìn)與自主創(chuàng)新的十字路口。

       參考來源：各公司官網(wǎng)