全球13億高血壓患者中，近半數(shù)深陷"用藥無效"困局——傳統(tǒng)降壓藥靶向RAAS系統(tǒng)二十余年未變，直至今日被一顆小分子打破僵局！阿斯利康宣布Baxdrostat的III期研究大獲成功，這款精準狙擊醛固酮合成酶的口服藥物，讓最難治的頑固性高血壓首次實現(xiàn)"雙達標"：統(tǒng)計顯著性與臨床意義雙贏。當奧唑司他因選擇性不足折戟沉沙，Baxdrostat如何以百倍精準度開辟降壓新紀元？
一、破壁者誕生
Baxdrostat是一種靶向醛固酮合成酶（ALDOS，由CYP11B2基因編碼）的潛在firstinclass、高選擇性、強效口服小分子抑制劑。其作用機制具有革命性，直擊醛固酮合成的最后三步驟。人體中，醛固酮對維持水鹽平衡起著關(guān)鍵作用，但當醛固酮水平失調(diào)時，就會導(dǎo)致血壓升高。而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是調(diào)控醛固酮水平的重要系統(tǒng)，以往大部分降壓藥物主要作用于RAAS系統(tǒng)，但存在一定局限性。Baxdrostat突破了RAAS系統(tǒng)的桎梏，直接作用于醛固酮合成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從根源上解決約25%高血壓患者的致病問題。
開發(fā)ALDOS抑制劑的一大難點是控制選擇性。CYP11B2基因與編碼皮質(zhì)醇合成酶的CYP11B1基因序列同源性高達93%，如果藥物選擇性差，在抑制醛固酮合成的同時，會影響皮質(zhì)醇水平，導(dǎo)致嚴重的副作用。而Baxdrostat攻克了這一93%同源性的難題，實現(xiàn)了對醛固酮合成酶（ALDOS）>100倍的選擇性壓制，在有效降低醛固酮水平的同時，不會對皮質(zhì)醇水平產(chǎn)生影響，這為其臨床應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)，構(gòu)建起了強大的技術(shù)護城河。
回顧首 款A(yù)LDOS抑制劑奧唑司他，它因選擇性不足，無法有效區(qū)分醛固酮合成酶和皮質(zhì)醇合成酶，在使用過程中會影響皮質(zhì)醇水平，導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，最終只能被迫轉(zhuǎn)戰(zhàn)庫欣綜合征的治療，而未能在高血壓治療領(lǐng)域發(fā)揮作用。相比之下，Baxdrostat的高選擇性優(yōu)勢就更加凸顯，它為高血壓患者帶來了全新的希望，開啟了高血壓治療的新篇章。
二、III期數(shù)據(jù)解碼
對于高血壓患者來說，那些常規(guī)藥物治療效果不佳的情況令人困擾，尤其是難治性高血壓患者。而Baxdrostat的III期臨床研究結(jié)果，無疑為他們帶來了希望的曙光。
BaxHTN研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗，共納入了796例患者。這些患者包括接受過兩種不同機制抗高血壓藥物（其中一種是利尿劑）治療但血壓仍未得到有效控制的高血壓患者，以及接受過三種或更多不同機制抗高血壓藥物（其中一種是利尿劑）治療的頑固性高血壓患者。
研究結(jié)果顯示，在治療第12周時，Baxdrostat組患者的平均坐位收縮壓（SBP）較安慰劑組在統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義上均顯著降低。這一結(jié)果表明，Baxdrostat能夠有效降低難治性高血壓患者的收縮壓，具有重要的臨床應(yīng)用價值。
除了主要終點的成功，該研究還成功達到了所有次要終點。在頑固性高血壓亞組中，12周內(nèi)的SBP變化情況有顯著改善；總?cè)巳涸?2周內(nèi)的坐位舒張壓變化情況也有明顯好轉(zhuǎn)；第12周達到SBP<130mmHg的患者比例也有顯著提升。這些次要終點的全線告捷，進一步證明了Baxdrostat在治療難治性高血壓方面的有效性和優(yōu)越性。
在安全性方面，Baxdrostat也表現(xiàn)出色，總體上具有良好的耐受性和安全性。這對于長期需要藥物治療的高血壓患者來說至關(guān)重要，良好的安全性意味著患者能夠更好地堅持治療，從而獲得更好的治療效果。
三、百億藍海爭奪戰(zhàn)
在ALDOS抑制劑這片充滿潛力的賽道上，阿斯利康、Mineralys公司和勃林格殷格翰成為了備受矚目的三大巨頭，展開了激烈的角逐。
阿斯利康的Baxdrostat憑借III期BaxHTN研究的積極結(jié)果率先撞線。該研究成功達到主要終點和所有次要終點，展示出了良好的療效和安全性，這使其在競爭中占據(jù)了有利地位。阿斯利康計劃在2025年8月舉行的歐洲心臟病學(xué)會（ESC）大會上展示研究的詳細數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將進一步確定其在市場中的競爭力和發(fā)展前景，對于其后續(xù)的市場推廣和應(yīng)用至關(guān)重要。
Mineralys公司的Lorundrostat也不容小覷，其在III期臨床研究中同樣表現(xiàn)出色，已于今年3月完成關(guān)鍵III期研究。體外試驗數(shù)據(jù)顯示，Lorundrostat對ALDOS的選擇性是皮質(zhì)醇合成酶的374倍，在治療未控制和難治性高血壓方面展現(xiàn)出了顯著的效果。在Launch-HTN試驗中，治療第6周，Lorundrostat（50mg）組患者的收縮壓絕 對降低了16.9mmHg，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的數(shù)據(jù)為-9.1mmHg（p<0.0001）；治療第12周，Lorundrostat（50mg）組和Lorundrostat（50-100mg）組患者的收縮壓分別絕 對降低了19.0mmHg和15.7mmHg，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的數(shù)據(jù)分別為-11.7mmHg（p<0.0001）和-8.4mmHg（p=0.0016）。這些數(shù)據(jù)表明，Lorundrostat具有強大的降壓能力，是Baxdrostat有力的競爭對手。
勃林格殷格翰的BI690517則選擇了不同的發(fā)展路徑，并未聚焦高血壓，而是專注于心力衰竭和腎病的治療。雖然其在高血壓治療領(lǐng)域的競爭相對較弱，但在心力衰竭和腎病治療領(lǐng)域，有望開拓出一片新的天地，為患者提供更多的治療選擇。
從市場潛力來看，現(xiàn)有降壓藥市場規(guī)模龐大，據(jù)統(tǒng)計，全球降壓藥市場規(guī)模已達500億。而其中約25%的高血壓患者存在醛固酮失調(diào)的問題，這意味著全球有超過3億醛固酮失調(diào)人群，他們對新型有效的治療藥物有著迫切的需求，這為ALDOS抑制劑市場的發(fā)展提供了廣闊的空間，成為了各大藥企競相爭奪的目標。
四、臨床價值重構(gòu)
Baxdrostat的出現(xiàn)，不僅僅是一種新藥的誕生，更是高血壓治療領(lǐng)域的一次治療范式的重大遷移。傳統(tǒng)的降壓藥物主要作用于RAAS系統(tǒng)，通過“下游堵漏”的方式來降低血壓，例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，血管緊張素II受體抑制劑（ARB）阻斷血管緊張素II與其受體的結(jié)合。然而，這些藥物對于醛固酮水平失調(diào)導(dǎo)致的高血壓，效果往往不盡如人意。
Baxdrostat則從根源上解決問題，通過抑制醛固酮合成酶，實現(xiàn)醛固酮“源頭截流”。這種治療方式能夠更精準地針對醛固酮失調(diào)這一關(guān)鍵致病因素，為患者提供更有效的治療。尤其是對于那些存在腎損傷或心衰的患者，醛固酮的過度分泌會進一步加重病情，Baxdrostat的應(yīng)用為他們開辟了新的治療路徑，有望延緩疾病的進展，提高患者的生活質(zhì)量和生存率。
在真實世界中，高血壓治療面臨著諸多痛點。其中，利尿劑耐藥以及多藥聯(lián)用仍無法有效控制血壓的情況并不少見，這些臨床死角一直困擾著醫(yī)生和患者。Baxdrostat的出現(xiàn)，為解決這些問題提供了新的可能。它可以通過獨特的作用機制，打破利尿劑耐藥的困境，為那些對傳統(tǒng)治療方法反應(yīng)不佳的患者帶來希望，有效控制血壓，減少并發(fā)癥的發(fā)生風險。
展望未來，醛固酮靶點的研究和應(yīng)用有著廣闊的想象空間。隨著對醛固酮在心血管疾病和腎臟疾病中作用機制的深入理解，Baxdrostat以及其他醛固酮合成酶抑制劑有望向心衰、腎病等領(lǐng)域延伸。例如，在心力衰竭患者中，醛固酮的過度激活會導(dǎo)致心肌重構(gòu)和水鈉潴留，加重心臟負擔，而醛固酮合成酶抑制劑可能通過抑制醛固酮的合成，改善心臟功能，延緩心力衰竭的進展；在腎病患者中，醛固酮與腎臟纖維化、蛋白尿等病理過程密切相關(guān)，抑制醛固酮合成可能對腎臟起到保護作用，減緩腎病的惡化。這種連鎖治療革命，將為更多患者帶來福音，推動醫(yī)學(xué)的不斷進步和發(fā)展。
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