一、超越藥王的捷徑
在創(chuàng )新藥研發(fā)領(lǐng)域，氘代藥物并不是新鮮事。
所謂氘代藥物，指的是藥物分子中，含有氘原子的藥物。這些藥物原本并不含有氘原子，而是氫原子。只不過(guò)，在后期的結構改造中，部分氫原子被氘原子替代。
氘是氫元素的同位素，相當于孿生兄弟。同位素之間的原子序數相同，在元素周期表上也是占有同一位置。大多數情況下，同位素的化學(xué)性質(zhì)幾乎完全相同。這為“氘代氫”奠定了理論基礎。
但不同之處在于，氘含有額外的中子。因此，氘-碳化學(xué)鍵，比氫-碳化學(xué)鍵更穩定。前者的穩定性，通常是后者的6至9倍。
化學(xué)鍵更穩定在藥物開(kāi)發(fā)中是很大的優(yōu)勢，因為藥物代謝，通常涉及化學(xué)鍵的斷裂。利用氘代氫，自然成為了提高某些藥物代謝穩定性、改善藥動(dòng)學(xué)特性的備選策略。
再加上，氘是自然界中存在的一種穩定同位素。每個(gè)人體內，都存在“氘”。一個(gè)成年人的身體中，含量大約是兩克氘。無(wú)放射性、安全可靠的特性，更是為其“移花接木”掃除了障礙。
實(shí)際上，早在1960年間，在藥物分子上某特定代謝部位用氘取代氫會(huì )影響其代謝的現象，便已被科學(xué)家所認識。
在實(shí)際應用中，“氘代氫”是創(chuàng )新的一種方式，也是規避專(zhuān)利的捷徑。
思路是，在已獲得臨床醫學(xué)驗證的藥物分子中，用氘原子代替氫原子，也算是一種創(chuàng )新。如果成功的話(huà)，就可以順利站在前人的肩膀上采摘果實(shí)。
同源康的TY-9591，就是這樣一種藥物。其通過(guò)用氘取代奧希替尼中的某些氫原子進(jìn)行改良，以減少或減緩奧希替尼的分解。
根據同源康所說(shuō)，這種改良能夠保留奧希替尼的優(yōu)勢，同時(shí)改變奧希替尼的代謝方式，可減少代謝物 TY-9591-D1（AZ5104）的形成。
臨床前研究表明，TY-9591-D1（AZ5104）對表達EGFR但未發(fā)生突變的正常細胞具有更高的親和力，因此它是導致TY-9591和奧希替尼出現不良事件的主要原因。
通過(guò)減少TY-9591-D1的產(chǎn)生，TY-9591預計將比奧希替尼更安全，并且能夠以更高的劑量給藥，進(jìn)而提高抗腫瘤療效以及血腦屏障的通過(guò)率。
看起來(lái)，通過(guò)改造之后，TY-9591有了超越前輩的理論基礎。
二、革命還未成功
在同源康醫藥的最新公告中，TY-9591可謂大獲全勝。
首先，主要研究終點(diǎn)顱內客觀(guān)緩解率達到預期，TY-9591對比奧希替尼顯示出，統計學(xué)顯著(zhù)意義和臨床意義的明顯改善。
其次，各個(gè)亞組也是結果喜人。在EGFR突變（19號外顯子缺失和21外顯子L858R突變）肺癌腦轉移病人中，根據iORR數據，TY-9591組均顯著(zhù)優(yōu)于奧希替尼組。各個(gè)亞組（包括顱內病灶個(gè)數和ECOG評分等）療效分析，TY-9591組均顯示強陽(yáng)性結果。
不過(guò)，同源康醫藥并未公布詳細數據，其表示將于近期在國際或國內臨床學(xué)術(shù)會(huì )議上公布。不過(guò)怎么說(shuō)，這也讓外界看到了很好的苗頭。
也正因此，同源康醫藥早盤(pán)一度漲超40%。不過(guò)，隨后同源康醫藥股價(jià)持續回落，最終收漲至16.18%。其最新市值131億港幣，與擊敗奧希替尼的身份看起來(lái)并不符合。
畢竟，奧希替尼2024年全年銷(xiāo)售額達65.8億美元，仍處于高速增長(cháng)之中（同比增長(cháng)16%）。如果能夠擊敗奧希替尼這樣的藥王，顯然同源康醫藥當然這樣的市值，是不足以匹配其真是身價(jià)的。
當然，這也可以理解，市場(chǎng)對同源康醫藥仍有顧慮。正如上文所說(shuō)，其一，這只是2期臨床，未來(lái)還需要開(kāi)展更大規模的3期臨床，患者規模擴大后結果是否可持續，還是個(gè)未知數。
其二，目前只是在緩解率方面勝出。如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長(cháng)患者生存期（OS）必然是核心目標。
由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著(zhù)延長(cháng)，實(shí)驗組患者總生存期數據的獲得周期也被顯著(zhù)拉長(cháng)。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。比如說(shuō)無(wú)進(jìn)展生存期、客觀(guān)緩解率、無(wú)病生存期等等。同源康醫藥也是在替代終點(diǎn)，iORR層面勝出。
但是，替代終點(diǎn)與金標準總生存期之間是難以畫(huà)上等號的，在腫瘤藥物領(lǐng)域響應率勝出，PFS甚至OS翻車(chē)的例子并不少見(jiàn)。所以，TY-9591還需要更進(jìn)一步。
目前，TY-9591的3期臨床還在患者入組中，關(guān)注的也是含金量更高的PFS指標。能否真正PK掉奧希替尼，也需要時(shí)間才能給出答案。
三、薛定諤的Better
氘代氫說(shuō)起來(lái)容易，然而，真要開(kāi)發(fā)出me better藥物卻極不易。
盡管理論上氘原子比氫原子優(yōu)勢明顯，但并不代表氘代藥物一定能成為me better。進(jìn)行氘代后，有可能會(huì )發(fā)生代謝途徑的轉移，即通過(guò)全新的代謝途徑進(jìn)行代謝，從而導致不能產(chǎn)生期望的氘代效應，反而會(huì )帶來(lái)潛在的毒副作用，得不償失。
對于未能證明更優(yōu)秀的藥物來(lái)說(shuō)，處境將會(huì )相對尷尬。
由于氘代藥物與非氘代藥物分子作用機制一致，除非開(kāi)展新適應癥臨床開(kāi)發(fā)，否則很難在藥王已經(jīng)確立領(lǐng)先優(yōu)勢的領(lǐng)域勝出。
即便依靠低價(jià)取勝，紅利期也非常有限。
由于工藝復雜及原料藥成本高等因素，氘代藥物的成本要顯著(zhù)高于非氘代藥物。換句話(huà)說(shuō)，原研藥專(zhuān)利到期后，氘代藥物在與仿制藥的競爭中，會(huì )處于劣勢地位。
本質(zhì)上，大部分氘代藥物的紅利期，只存在于原研藥專(zhuān)利到期、后續新機制藥物上市之前，依靠低價(jià)策略爭奪原研藥的份額。
從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，氘代氫是不是一個(gè)超越藥王的捷徑，還有待商榷。
一個(gè)反面例子是，澤璟制藥研發(fā)的創(chuàng )新藥多納非尼（氘代索拉非尼）獲批的同時(shí)，索拉非尼的仿制藥就已密集登場(chǎng)，甚至肝癌治療也早已經(jīng)改朝換代，索拉非尼被替代，處境相對尷尬，一直被市場(chǎng)所詬病。
這也提醒著(zhù)我們，即便是氘代藥物，最保守的方式，可能還是從底層創(chuàng )新產(chǎn)品做起。
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