一、地獄難度突圍不易
BMS的“翻車(chē)”，在情理之中。
一直以來(lái)，KRAS都被稱(chēng)作“不可成藥靶點(diǎn)”，直到KRAS G12C抑制劑的出現，才打破了這一“魔咒”。受此鼓舞，更多藥企開(kāi)始將目光投向KRAS的其他突變位點(diǎn)，甚至是泛KRAS抑制劑的研發(fā)。
然而，研發(fā)難度也在進(jìn)一步升級。KRAS G12D抑制劑的研發(fā)難度，相比KRAS G12C要高出不少。
KRAS靶向藥的研發(fā)難點(diǎn)在于，KRAS蛋白缺乏明顯的結合位點(diǎn)。KRAS G12C抑制劑的解決之道是，通過(guò)共價(jià)結合到蛋白Switch II口袋的氨基酸殘基上，從而發(fā)揮抑制效應。
但KRAS G12D是KRAS第12號密碼子突變?yōu)樘於彼幔皇前腚装彼帷Ｓ捎贙RAS G12D無(wú)法與Switch II口袋附近的氨基酸殘基進(jìn)行共價(jià)結合，因此需要新的方法來(lái)開(kāi)發(fā)具有高親和力和類(lèi)藥性效力的選擇性抑制劑。
MRTX1133是在KRAS G12C藥物Adagrasib的基礎上，通過(guò)采用吡 啶并[4,3-d]嘧啶骨架進(jìn)行篩選和優(yōu)化得到的分子。
理論上，MRTX1133可以通過(guò)非經(jīng)典氫鍵和離子對相互作用占據Switch II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態(tài)結合，從而抑制KRAS G12D的活性。
但這也僅停留在理論基礎層面。盡管在體外模型中，MRTX1133一度顯示出高效的抑制活性和強大的抗腫瘤作用，但最終仍然“翻車(chē)”了。
這也從側面凸顯了，KRAS靶點(diǎn)的突圍絕非易事。
二、先驅都有點(diǎn)壓力
MRTX1133的失敗，在情理之中，卻在意料之外。
畢竟，MRTX1133的原研藥企Mirati，可以說(shuō)是對KRAS靶點(diǎn)最熟悉的生物技術(shù)公司之一。
2022年12月，Mirati的MRTX849獲批上市，成為全球第二款KRAS G12C抑制劑，僅次于安進(jìn)。憑借在KRAS領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，Mirati一直以來(lái)都不缺乏求購者。早在2021年，英國《金融時(shí)報》就報道稱(chēng)，默沙東有意并購Mirati。
在MRTX849成功獲批的同時(shí)，MRTX1133正是Mirati主攻的第二個(gè)分子。因此，在這樣的背景下，MRTX1133的失敗還是讓人頗感意外。
但正如前文所說(shuō)，這也恰恰凸顯了KRAS G12D抑制劑研發(fā)的超高難度。不只是Mirati，包括安斯泰來(lái)、恒瑞醫藥等進(jìn)展較快的分子，也都遇到了麻煩。
安斯泰來(lái)一度也被視為KRAS G12D領(lǐng)域的有力角逐者，其核心分子是蛋白降解劑ASP3082。然而，2024年其子啊ESMO大會(huì )上公布的數據令人失望。
在1期臨床試驗中，98名患者的客觀(guān)緩解率（ORR）僅為8%。即便剔除最低療效劑量組，ORR也僅有17%，且提升空間似乎有限。因為在1期臨床中，高劑量組的毒副作用令人擔憂(yōu)。
目前，安斯泰來(lái)仍在推進(jìn)ASP3082的研發(fā)，但同時(shí)也留有后手，聚焦于另一種G12D降解劑ASP4396。
而恒瑞醫藥比安斯泰來(lái)更早遇到了療效不足的問(wèn)題。其在2023年ESMO大會(huì )上公布的一項1期臨床試驗顯示，在13例可評估的KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤患者中，HRS-4642僅觀(guān)察到1例部分緩解。
盡管樣本量較小且尚未確定最佳劑量，但1例患者出現嚴重的肝酶升高，引發(fā)了對治療窗口的擔憂(yōu)——因為G12C抑制劑也存在肝毒性問(wèn)題。此外，17%的患者出現3級及以上的高膽固醇血癥。
可以說(shuō)，挑戰無(wú)時(shí)無(wú)刻不在伴隨著(zhù)KRAS G12D領(lǐng)域的先驅們。
三、是危也是機
當然，這并不意味著(zhù)KRAS G12D的前景渺茫，希望的火種仍在延續。
另一位先驅Revolution的RMC-9805仍然被市場(chǎng)寄予更高期待。在去年的Triple會(huì )議上，RMC-9805顯示出較好的前景。
RMC-9805針對二線(xiàn)及以后的胰腺癌患者，總體緩解率達到了30%，這在胰腺癌治療中屬于較為突出的水平。對于接受化療后的二線(xiàn)及以上胰腺癌患者，有效的治療方案非常稀缺，二線(xiàn)標準治療的化療藥物有效率僅為6%-17%。
在與泛KRAS抑制劑的競爭中，RMC-9805的療效也與之相當。
Revolution進(jìn)展更快的泛KRAS抑制劑RMC-6236，在攜帶KRAS G12X突變的胰腺癌患者中，ORR為36%，在攜帶任何RAS突變的患者中，ORR為27%。
此外，RMC-9805的安全性表現似乎比RMC-6236更為出色。因此，盡管泛KRAS抑制劑RMC-6236的研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，但RMC-9805仍是KRAS G12D領(lǐng)域的希望所在。
不同分子表現差異巨大，自然是因為設計理念的不同。在市場(chǎng)看來(lái)，Revolution項目表現突出的關(guān)鍵在于，它們均針對KRAS的“ON”狀態(tài)。
KRAS在正常情況下像一個(gè)開(kāi)關(guān)，可以在“ON”和“OFF”狀態(tài)之間切換。當它處于“ON”狀態(tài)時(shí)，結合了GTP，向細胞內傳遞生長(cháng)和分裂的信號；信號消失后，它將GTP水解為GDP，轉為“OFF”狀態(tài)。因此，抑制KRAS的“ON”狀態(tài)能夠取得更好的效果。
當然，這僅是一種猜測，RMC-9805的未來(lái)仍需更多數據來(lái)證明。但至少，這反映出，不同設計理念的KRAS G12D抑制劑的后來(lái)者，仍有脫穎而出的希望。
在國內入局KRAS G12D領(lǐng)域的選手中，包括和譽(yù)醫藥、加科思等，這些企業(yè)在小分子領(lǐng)域均具有較強的實(shí)力，且執行力出色，因此未來(lái)的發(fā)展也值得期待。
那么，誰(shuí)會(huì )率先突圍呢？
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