在過去的一周，CDE官網(wǎng)顯示，諾華的瑞米布替尼片（remibrutinib）率先在華申報上市。根據(jù)臨床試驗進(jìn)展以及財報信息，推測此次申報的適應(yīng)癥為慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。
巧合的是，3月3日，諾華再次加碼CSU賽道。據(jù)日本生物技術(shù)公司Kyorin Pharmaceutical（后稱Kyorin）宣布，其與諾華簽訂了一項價值8.3億美元的許可協(xié)議，獎授予諾華公司開發(fā)、制造和商業(yè)化KRP-M223的全球獨家許可，該協(xié)議預(yù)付款高達(dá)5500萬美元。KRP-M223是一種MRGPRX2拮抗劑，用于治療涉及肥大細(xì)胞的過敏和炎癥性疾病，如CSU，目前處于臨床前階段。
連續(xù)兩個大動作，彰顯諾華對CSU賽道的野心。那么，諾華為何深愛這一賽道?
CSU病理機制
CSU是一種常見皮膚病，也是一種自身免疫性疾病。其臨床表現(xiàn)主要為自發(fā)性風(fēng)團(tuán)和血管性水腫，持續(xù)時長超過6周，風(fēng)團(tuán)每天發(fā)作或間隙發(fā)作。這些癥狀的出現(xiàn)與一種叫作組胺的因子有關(guān)。組胺是組氨酸的一種代謝物，由活化的肥大細(xì)胞釋放。目前已知主要有2種自身免疫反應(yīng)參與CSU患者肥大細(xì)胞活化：I型自身免疫反應(yīng)，由自身抗原特異性免疫球蛋白IgE引起；IIb型自身免疫反應(yīng)，由IgG自身抗體引起。普遍認(rèn)為IIb型比I型可引起更高的疾病活動度，但只有不到10%?的CSU患者患有IIb型。
目前，針對CSU的治療主要有H1型抗組胺藥（gAH）和生物制劑，但尚未有針對CSU的治愈性療法。第一代H1型抗組胺藥（1gAH）主要包括苯海拉明和羥嗪等，這類藥物會引起嗜睡和多種藥物相互作用。第二代H1型抗組胺藥（2gAH）主要包括比拉斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定等，是首選一線治療藥物，
這些藥物的給藥劑量最高可達(dá)標(biāo)準(zhǔn)劑量的4倍，但應(yīng)注意的是，超標(biāo)準(zhǔn)劑量用法是一種超說明書用法。由于缺乏正面的有力試驗，無法比較這些藥物在CSU中的相對療效，因此目前還不能對各類藥物的優(yōu)先使用提出具體建議。目前是首選的一線治療藥物。但約60%的患者在接受抗組胺藥一線治療后病情仍無法完全得到控制。生物制劑的出現(xiàn)，一度改寫了CSU的格局。
奧馬珠單抗一枝獨秀，諾華撈金多年
奧馬珠單抗（Xolair）是目前唯一獲批用于CSU治療的生物制劑，原研企業(yè)為諾華，于2003年獲FDA批準(zhǔn)，用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人和青少年（12歲及以上）慢性自發(fā)性蕁麻疹患者。
奧馬珠單抗通過與游離的IgE（人 免疫球蛋白E）結(jié)合，直接抑制IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的FcεRI受體結(jié)合，從而預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生。
在療效方面，多個III期隨機對照試驗表明，對比安慰劑，CSU患者經(jīng)奧馬珠單抗治療后，其每周評估的瘙癢嚴(yán)重程度評分、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)和7日蕁麻疹活動度評分（UAS-7）均有顯著改善。并且，這些研究還發(fā)現(xiàn)了奧馬珠單抗的劑量-效應(yīng)關(guān)系，即每4周注射300mg以上劑量，患者的癥狀改善程度更大。并且奧馬珠單抗安全性良好。
20多年來，奧馬珠單抗一直獨占CSU生物制劑賽道，諾華因此收獲巨額利潤。2024年，奧馬珠單抗全球銷售額高達(dá)43.43億美元，成功沖進(jìn)2024年全球自免藥物銷售額TOP 10榜單。
但其也存在一定的局限，最重要的一點就是劑量要求高：在患者體重和游離的IgE濃度超出一定范圍后，其給藥濃度和頻率都要有所增加，為患者的病情控制增加了不便，而且仍有近一半的患者療效較差或無效。因此，需要進(jìn)一步研究新型CSU治療藥物。
但這一過程并不順利，此前多款藥物在CSU適應(yīng)癥上的臨床試驗遭遇滑鐵盧。強如Dupixent在治療奧馬珠單抗難治性CSU患者III期研究中未達(dá)到主要終點，諾華IgE單抗ligelizumab治療CSU的兩項III期PEARL 1和PEARL 2研究也未能達(dá)到主要終點。
治療CSU，諾華一直在迭代
嘗到奧馬珠單抗的甜頭后，雖然后面新藥研發(fā)頗為不順，但諾華一直在該領(lǐng)域堅持新藥迭代。本次被CDE擬納入優(yōu)先審評的瑞米布替尼，是一款口服高選擇性BTK抑制劑，可阻斷BTK級聯(lián)反應(yīng)并抑制組胺釋放。
在關(guān)鍵臨床III期試驗REMIX-1和REMIX-2中，對于使用2gAH后仍有癥狀的CSU患者，remibrutinib可在治療早期顯著改善癥狀，并持續(xù)至第52周。與安慰劑相比，remibrutinib在第12周所展現(xiàn)的顯著的癥狀改善持續(xù)至第24周，具體體現(xiàn)在每周蕁麻疹活動度評分（UAS7）、每周瘙癢嚴(yán)重程度評分（ISS7）和每周風(fēng)團(tuán)數(shù)量評分（HSS7）等指標(biāo)的顯著改善。接受安慰劑治療的患者在第24周轉(zhuǎn)為接受remibrutinib治療；在換藥后的第一周就可觀察到對remibrutinib的治療應(yīng)答，且作用持續(xù)至研究結(jié)束（28周的治療）。 按照第52周的評估結(jié)果，近半數(shù)患者完全沒有瘙癢和蕁麻疹癥狀（UAS7=0）。
Remibrutinib是全球范圍內(nèi)首次針對CSU的BTK抑制劑上市申請，擬定適應(yīng)癥為H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人CSU患者。Remibrutinib有望成為十年來首個治療CSU的新型藥物并成為諾華奧馬珠單抗的有力補充。值得一提的是，此次是Remibrutinib在全球范圍內(nèi)首次申報上市。
Remibrutinib剛剛?cè)〉煤孟⒑?，諾華緊接著開啟與日本生物技術(shù)公司Kyorin的合作。KRP-M223是Kyorin開發(fā)的一種MRGPRX2拮抗劑。MRGPRX2是一種在屏障組織（例如皮膚，氣道，胃腸道）中發(fā)現(xiàn)的肥大細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體，可被許多配體激活，MRGPRX2被激活后，肥大細(xì)胞脫顆粒并釋放組胺，進(jìn)而引發(fā)蕁麻疹發(fā)癢，血管性水腫。
KRP-M223通過阻斷MRGPRX2的活化和肥大細(xì)胞的脫顆粒，有潛力廣泛治療由肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，如CSU等。值得關(guān)注的是，全球范圍內(nèi)僅有2款MRGPRX2拮抗劑進(jìn)入臨床，分別為EVO756（Evommune）和 INCB000262（Incyte Corporation）。
小而美賽道，國內(nèi)藥企有望分一杯羹
從市場規(guī)模來看，2024年全球慢性自發(fā)性蕁麻疹市場規(guī)模達(dá)到7.7928億美元，預(yù)計到2032年將達(dá)到15.4141億美元，2025年至2032年的復(fù)合年增長率為8.90%。隨著對CSU認(rèn)識的加深和治療需求的增加，這一市場有望在未來幾年繼續(xù)保持增長態(tài)勢。在這個小而美賽道上，國內(nèi)資產(chǎn)逐漸開始成為市場焦點。
天辰生物的新一代抗IgE抗體LP-003，剛剛在美國過敏、哮喘與免疫學(xué)會年會（AAAAI 2025）上，披露了治療CSU的II期臨床中期數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，其關(guān)鍵療效指標(biāo)優(yōu)于奧馬珠單抗，且展現(xiàn)出長效優(yōu)勢。
另外還有翰森制藥從麓鵬制藥引入的小分子BTK抑制劑HS-10561膠囊，也擬用于開發(fā)治療CSU。
CSU這個影響全球約4000萬人次的常見皮膚病，即將迎來革命性藥物收獲期。
參考資料：
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c.
2.中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會蕁麻疹研究中心. 中國蕁麻疹診療指南(2018版)[J]. 中華皮膚科雜志, 2019, 52(01):1-5.
3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-inks-preclinical-hives-pact-kyorin-potentially-worth-more-780m.
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