近日，東陽(yáng)光藥業(yè)1類創(chuàng)新藥磷酸萘坦司韋膠囊獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于與艾考磷布韋片聯(lián)用，治療初治或干擾素經(jīng)治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代償性肝硬化。
磷酸萘坦司韋是一款NS5A抑制劑，艾考磷布韋是一款NS5B抑制劑，兩款藥均為東陽(yáng)光藥自主研發(fā)的1類新藥。該聯(lián)合療法治療慢性丙肝的2期臨床研究顯示，該方案在基因1型、2型、3型和6型受試者中SVR12（治療結(jié)束后12周時(shí)實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的受試者百分比）分別為96.2%、100.0%、83.3%、100.0%。代償期肝硬化和無(wú)肝硬化受試者總體SVR12分別為100%和96.2%。全分析集分析結(jié)果顯示總體SVR12為96.7%。
以此出發(fā)，我們回顧一下丙肝藥物開(kāi)發(fā)的重要時(shí)刻。
干擾素治療丙肝的困境
HCV于1989年被發(fā)現(xiàn)，是一種常見(jiàn)的血源性病原體，主要感染部位是肝臟，一經(jīng)感染，如果不采取進(jìn)一步治療，HCV可能引發(fā)急性或慢性肝炎，并增加感染者發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。HCV共存在6種基因型（1-6），丙肝患者以基因1型居多，占大約70%。
2020年，三位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)了HCV獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)年諾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)時(shí)，已經(jīng)有了很多治療HCV的藥物。而在此之前，丙肝的治療主要采用聚乙二醇干擾素（一種具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)特性的多效性細(xì)胞因子）聯(lián)合利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物）。
其方案為連續(xù)在24至48周內(nèi)注射聚乙二醇干擾素和服用利巴韋林，但這種療法不僅費(fèi)用昂貴且毒副作用強(qiáng)，例如干擾素會(huì)引起流感樣癥狀，利巴韋林則可能引起溶血性貧血。在許多情況下，嚴(yán)重的副作用導(dǎo)致患者停止治療。
在療效方面，根據(jù)《丙型肝炎防治指南》，“干擾素+利巴韋林”治愈率大概只有54%-82%，且治愈者有不小的幾率會(huì)復(fù)發(fā)。
20世紀(jì)末，隨著HCV體外培養(yǎng)難題被攻克，新的機(jī)會(huì)出現(xiàn)了。科學(xué)家們終于有了能用來(lái)篩選丙肝藥物的工具，這為開(kāi)發(fā)直接抗病毒藥物（DAAs）奠定了基礎(chǔ)。
NS3/4A蛋白酶抑制劑，宣布HCV治療進(jìn)入DAA時(shí)代
研究發(fā)現(xiàn)，HCV是一條單鏈正義RNA病毒，基因組包含10個(gè)基因，編碼膜蛋白E1和E2，核心蛋白、p7以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。其中NS3/4A、NS5A、NS5B是HCV復(fù)制過(guò)程中三個(gè)重要的作用靶點(diǎn)
DAAs的作用靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：參考來(lái)源2）
針對(duì)這三個(gè)靶點(diǎn)，科學(xué)家們研發(fā)了HCV特異的直接抗病毒藥物：NS3/4A 蛋白酶抑制劑、NS5A 抑制劑及NS5B 聚合酶抑制劑。
NS3/4A蛋白酶抑制劑是最早上市的丙肝特異的DAA。NS3/4A復(fù)合體主要催化丙肝病毒非結(jié)構(gòu)蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必須的。
2011年，第一個(gè)NS3/4A蛋白酶抑制劑Boceprevir（波西普韋）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療HCV患者，該藥由默沙東開(kāi)發(fā)。后續(xù)分別上市了Vertex/強(qiáng)生的Incivek(特拉瑞韋，已退市)、強(qiáng)生的Olysio(西美瑞韋，Simeprevir)，以及BMS在日本上市的Sunvepra（asunaprevir）。
NS3/4A蛋白酶抑制劑的出現(xiàn)，使“干擾素注射+利巴韋林+DAA”成為丙肝臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并將臨床治愈率從40%提高到了80%以上。
NS5B 聚合酶抑制劑，使口服治愈丙肝成為可能
NS5B是HCV的RNA聚合酶，抑制它將會(huì)直接抑制RNA合成，從而終止病毒復(fù)制。而且在不同基因型的HCV中，NS5B 聚合酶均高度保守，且抑制它不會(huì)產(chǎn)生宿主毒性，因此，NS5B成為一個(gè)理想的抗HCV病毒靶點(diǎn)。
盡管從蛋白編號(hào)上來(lái)看，NS5B似乎是在NS5A之后。但是從成藥速度而言，NS5B抑制劑卻早于NS5A抑制劑出現(xiàn)。
2013年，吉利德的小分子藥NS5B抑制劑索非布韋(sofosbuvir)獲FDA批準(zhǔn)上市。索非布韋最初由Pharmasset公司開(kāi)發(fā)，后該公司被吉利德收購(gòu)，索非布韋被成功納入麾下。索非布韋對(duì)多個(gè)基因型HCV感染均療效驚人，直接把疾病治愈率提高到近乎100%，而且索非布韋是首個(gè)獲批可用于慢性丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型慢丙肝治療時(shí)，可消除對(duì)干擾素的需求。
2014年，索非布韋上市的第一年，銷售收入就達(dá)102.83億美元，創(chuàng)下新藥上市首年銷售突破100億美元的記錄。
市場(chǎng)上另外兩種NS5B抑制劑分別是艾伯維的達(dá)拉他韋（Viekira Pak，2014年）和BMS的貝卡布韋（Ximency，2016年，僅在日本獲批），它們都是復(fù)方藥物的成分。
NS5A 抑制劑，復(fù)合DAA方案中的骨干
與HCV基因組中的許多其他蛋白質(zhì)不同，NS5A （非結(jié)構(gòu)蛋白5A）實(shí)際上沒(méi)有酶的活性，但它卻是HCV RNA復(fù)制和病毒粒子組裝所必需的，被稱為HCV生命周期的主調(diào)節(jié)器。
2014年，BMS的達(dá)卡他韋（Daclatasvir）在日本獲批上市，用于治療基因1型慢丙肝、丙肝代償性肝硬化和病毒血癥。達(dá)卡他韋通過(guò)結(jié)合NS5A蛋白N末端二聚體，抑制NS5A從而抑制HCV復(fù)制。達(dá)卡他韋上市后，多個(gè)NS5A抑制劑陸續(xù)推出。
在慢丙肝治療中，由于單一靶點(diǎn)藥物不足以滿足全口服、短療程、多基因型有效、高治愈率的要求，因此一般采用DAA聯(lián)合治療方案。目前所有多靶點(diǎn)組合DAA方案中，都含有NS5A抑制劑作為骨干。與之配伍的可以是一個(gè)NS3/4A蛋白酶抑制劑（如elbasvir/grazoprevir）、一個(gè)NS5B聚合酶抑制劑（如sofosbuvir/ledipasvir）或者兩種均有（如sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir）。這些方案都達(dá)到了95%甚至更高的治愈率。
自HCV被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，政府機(jī)構(gòu)以及制藥行業(yè)均投入大量資源，發(fā)現(xiàn)了許多有效的抗丙肝藥物。現(xiàn)在可以通過(guò)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）來(lái)實(shí)現(xiàn)治愈。由于丙肝的高治愈率，用藥患者人數(shù)在大幅減少，在患者群體日益萎縮的情況下，丙肝藥物市場(chǎng)正在大幅縮水。該賽道相關(guān)玩家，早已開(kāi)始轉(zhuǎn)型。
參考來(lái)源：
1.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250208172031130.html.
2.Palese P. Profile of Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager, and Michael J. Sofia, 2016 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardees. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 6;113(49):13934-13937. doi: 10.1073/pnas.1616592113. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27864510; PMCID: PMC5150379.
3.Tiffany Benzine, Ryan Brandt, William C. Lovell et al. NS5A inhibitors unmask differences in functional replicase complex half-life between different hepatitis C virus strains. PLoS Pathogens, Published: June 8, 2017, doi:10.1371/journal.ppat.1006343.
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