2025年2月6日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，由科倫博泰申報的A140注射液（注射液西妥昔單抗生物類(lèi)似物）與正大天晴申報的格索雷塞片（KRAS G12C抑制劑）聯(lián)合療法獲批臨床，擬定適應癥為攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌等惡性腫瘤。這一消息為KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來(lái)了新的治療希望。
圖源 CDE官網(wǎng)
KRAS G12C突變：肺癌治療的“老大難”問(wèn)題
肺癌是全球第一大癌種，也是我國惡性腫瘤發(fā)病和死亡的首位原因。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌患者的80～85%，而KRAS突變是非小細胞肺癌中最常見(jiàn)的驅動(dòng)基因突變之一，G12C突變又是KRAS突變中占比最高的亞型。KRAS G12C突變導致癌細胞對常規化療藥物的抵抗性增強，使得這類(lèi)患者的治療變得尤為棘手。長(cháng)期以來(lái)，KRAS G12C突變型晚期NSCLC患者在接受一線(xiàn)治療后，二線(xiàn)治療手段非常有限且有效性差，因此，針對KRAS G12C突變的靶向治療一直是醫藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
格索雷塞：?jiǎn)嗡幹委煹膬?yōu)異表現
格索雷塞是正大天晴與益方生物合作開(kāi)發(fā)的一款新型KRAS G12C抑制劑。在2024年世界肺癌大會(huì )（WCLC）上公布的Ⅱ期臨床研究數據顯示，格索雷塞單藥治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者，客觀(guān)緩解率（ORR）為52%，疾病控制率（DCR）為88.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.1個(gè)月，中位總生存期（OS）為14.1個(gè)月。這些數據表明，格索雷塞在延緩疾病進(jìn)展和延長(cháng)患者生存期方面具有顯著(zhù)優(yōu)勢。此外，格索雷塞在安全性方面也表現出色，95.9%的受試者出現了與治療相關(guān)的不良事件（TRAEs），但整體可控。
A140（西妥昔單抗注射液）：免疫治療的有力補充
A140注射液是科倫博泰在研的一款西妥昔單抗注射液生物類(lèi)似物，為重組EGFR人鼠嵌合單克隆抗體。該藥物可以抑制EGFR表達的腫瘤細胞的生長(cháng)和存活，在惡性腫瘤治療中發(fā)揮著(zhù)重要作用。EGFR（表皮生長(cháng)因子受體）是多種腫瘤細胞表面的一種關(guān)鍵受體，其異常激活與腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲等惡性行為密切相關(guān)。通過(guò)抑制EGFR的活性，A140注射液能夠有效阻斷腫瘤細胞的生長(cháng)信號，從而達到治療腫瘤的目的。
在已公布的臨床試驗中，A140注射液在治療RAS基因野生型的轉移性結直腸癌和頭頸部鱗狀細胞癌方面表現出了良好的療效。例如，在與化療方案聯(lián)合用于一線(xiàn)治療RAS基因野生型的轉移性結直腸癌患者中，A140注射液顯著(zhù)提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。同時(shí)，該藥物的不良反應發(fā)生率與原研藥相當，且多為輕度至中度，患者耐受性良好。
聯(lián)合療法：協(xié)同增效新探索
近年來(lái)，聯(lián)合治療已成為腫瘤治療的重要發(fā)展方向。格索雷塞與西妥昔單抗生物類(lèi)似物的聯(lián)合療法，旨在通過(guò)兩種不同機制的藥物協(xié)同作用，進(jìn)一步提高治療效果。一方面，格索雷塞通過(guò)抑制KRAS G12C突變蛋白，阻斷癌細胞的增殖和擴散；另一方面，西妥昔單抗生物類(lèi)似物通過(guò)阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和轉移。這種聯(lián)合治療策略有望在多個(gè)層面上發(fā)揮協(xié)同作用，提高患者的客觀(guān)緩解率和生存期。
聯(lián)合療法還可能克服單一藥物治療的耐藥性問(wèn)題，在其他腫瘤治療領(lǐng)域，聯(lián)合使用靶向治療和免疫治療已被證明能夠顯著(zhù)延長(cháng)患者的生存期。例如，埃萬(wàn)妥單抗（amivantamab）與拉澤替尼（lazertinib）聯(lián)合治療晚期EGFR突變的非小細胞肺癌患者，其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著(zhù)優(yōu)于現有標準治療。這為格索雷塞與西妥昔單抗生物類(lèi)似物的聯(lián)合療法提供了重要的科學(xué)依據和參考。
展望與挑戰
格索雷塞和西妥昔單抗生物類(lèi)似物在單藥治療中均表現出良好的療效和安全性，但聯(lián)合療法的臨床試驗仍面臨諸多挑戰。聯(lián)合治療可能會(huì )增加藥物間的相互作用，導致不良反應的發(fā)生率和嚴重程度增加；在臨床試驗中，需要密切監測患者的不良反應，并及時(shí)調整治療方案；聯(lián)合療法的療效評估需要更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)和觀(guān)察，以確定其在延長(cháng)患者生存期和改善生活質(zhì)量方面的長(cháng)期效益。聯(lián)合療法的成本效益也需要進(jìn)行綜合評估，以確保其在臨床應用中的可行性和可持續性。
盡管如此，聯(lián)合療法的前景依然值得期待。通過(guò)合理的聯(lián)合治療方案，有望進(jìn)一步提高KRAS G12C突變NSCLC患者的治療效果，改善患者的預后。
參考來(lái)源:
[1] Shi Z, Weng J, Niu H, et al. D‐1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity[J]. Cancer science, 2023, 114(7): 2951-2960.
[2] Raben D, Helfrich B, Chan D C, et al. The effects of cetuximab alone and in combination with radiation and/or chemotherapy in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2005, 11(2): 795-805.
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