4月9日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示信息顯示，美國(guó)生物技術(shù)公司Arcus Biosciences提交的1類(lèi)新藥casdatifan片的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）正式獲得受理，為這款在研的HIF-2α抑制劑首次進(jìn)入中國(guó)臨床開(kāi)發(fā)階段，為國(guó)內(nèi)晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者帶來(lái)新的治療希望。結(jié)合Arcus公司近期公布的臨床數(shù)據(jù)，casdatifan展現(xiàn)出的高疾病控制率和安全性優(yōu)勢(shì)，不僅可能重塑晚期腎癌的治療格局，也進(jìn)一步推動(dòng)了中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)與國(guó)際研發(fā)的接軌。

       圖源：CDE官網(wǎng)

       缺氧誘導(dǎo)因子-2α（HIF-2α）是細(xì)胞應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境的核心調(diào)控因子，其異常激活與多種實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中，VHL基因突變導(dǎo)致HIF-2α蛋白持續(xù)積累，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)血管生成、腫瘤增殖和免疫逃逸；因此，靶向HIF-2α被視為治療腎癌的關(guān)鍵策略之一。目前全球范圍內(nèi)已上市的HIF-2α抑制劑僅有默沙東的Belzutifan，其于2021年獲FDA批準(zhǔn)用于VHL綜合征相關(guān)腎癌，但針對(duì)晚期RCC的適應(yīng)癥仍在探索中。這一領(lǐng)域存在顯著的臨床需求缺口，尤其是對(duì)單藥或聯(lián)合治療耐受性更優(yōu)、療效更持久的藥物需求迫切。

       Casdatifan作為第二代HIF-2α抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)優(yōu)化，旨在提高對(duì)HIF-2α的特異性結(jié)合能力，減少脫靶效應(yīng)。臨床前研究顯示，casdatifan在抑制HIF-2α二聚化及下游基因（如VEGF、EPO等）表達(dá)方面較現(xiàn)有藥物更具效力。Arcus公司采用差異化開(kāi)發(fā)策略，重點(diǎn)關(guān)注藥物在晚期RCC中的單藥及與PD-1抑制劑的聯(lián)用潛力，這與其管線中已布局的zimberelimab（抗PD-1單抗）形成協(xié)同效應(yīng)。

       Arcus公司于2024年第一季度公布的ARC-20臨床1/1b期試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)，為casdatifan的潛力提供了有力佐證。該研究納入的晚期RCC患者群體覆蓋了既往接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成治療的多線治療失敗者，具有較高的臨床代表性。數(shù)據(jù)顯示，在每日一次口服的3個(gè)劑量組（50mg、100mg、150mg）中，casdatifan的疾病控制率（DCR）分別達(dá)到81%、86%和85%，且部分患者出現(xiàn)腫瘤縮?。ㄎ磁毒唧w客觀緩解率）。這一結(jié)果顯著優(yōu)于Belzutifan在類(lèi)似患者群體中報(bào)告的約70%的DCR，提示casdatifan可能具備更廣泛的適用人群和更深的抗腫瘤活性。

       在安全性方面，HIF-2α抑制劑的主要毒性源于其對(duì)紅細(xì)胞生成素（EPO）的抑制，可能導(dǎo)致貧血。然而，ARC-20試驗(yàn)中僅報(bào)告了低級(jí)別（1-2級(jí)）貧血事件，發(fā)生率不足20%，且未出現(xiàn)因貧血導(dǎo)致的治療中斷。相比之下，Belzutifan的3級(jí)及以上貧血發(fā)生率為7%-10%，需通過(guò)劑量調(diào)整或輸血管理。casdatifan的耐受性優(yōu)勢(shì)可能與其更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)結(jié)合特性相關(guān)，這也為其后續(xù)與免疫治療的聯(lián)合使用奠定了基礎(chǔ)。

       此次casdatifan在華IND獲批受理，反映了跨國(guó)藥企對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的重視。中國(guó)每年新增腎癌病例約7.5萬(wàn)例，其中約30%在確診時(shí)已處于晚期，且一線治療后的耐藥問(wèn)題突出；盡管PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物已成為標(biāo)準(zhǔn)療法，但二線及后線治療選擇有限，臨床亟需新型靶向藥物。若casdatifan能在中國(guó)復(fù)現(xiàn)其全球臨床試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)，有望快速填補(bǔ)這一空白。

       加之中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)近年來(lái)對(duì)創(chuàng)新藥的審評(píng)審批持續(xù)提速。2023年CDE發(fā)布的《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》明確支持基于單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)突破性療法，這為casdatifan后續(xù)若在關(guān)鍵試驗(yàn)中取得陽(yáng)性結(jié)果提供了政策利好。

       從競(jìng)爭(zhēng)格局看，國(guó)內(nèi)已有正大天晴、恒瑞醫(yī)藥等企業(yè)布局HIF-2α抑制劑，但均處于早期臨床階段。Casdatifan憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)和強(qiáng)勁數(shù)據(jù)，或能在中國(guó)市場(chǎng)建立競(jìng)爭(zhēng)壁壘。不過(guò)，跨國(guó)藥企在華開(kāi)發(fā)也面臨本土化挑戰(zhàn)，包括與國(guó)內(nèi)PI（主要研究者）的合作深度、患者入組速度、以及醫(yī)保談判壓力等。Arcus公司可能需要通過(guò)授權(quán)合作（如與本土企業(yè)共同開(kāi)發(fā)）來(lái)優(yōu)化資源配置。

       盡管casdatifan當(dāng)前數(shù)據(jù)亮眼，其真正價(jià)值仍需更大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。ARC-20試驗(yàn)樣本量較?。s120例），且隨訪時(shí)間較短，長(zhǎng)期生存獲益（如中位無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期）尚未明確。HIF-2α抑制劑的療效可能受腫瘤異質(zhì)性影響，如何通過(guò)生物標(biāo)志物篩選最佳獲益人群是未來(lái)研究重點(diǎn)。Arcus公司計(jì)劃啟動(dòng)的II期試驗(yàn)將納入PD-L1表達(dá)、基因突變譜等分層因素，這一設(shè)計(jì)有望提升臨床開(kāi)發(fā)效率。

       另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是聯(lián)合治療方案的探索。臨床前研究表明，HIF-2α抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效。Arcus公司已啟動(dòng)casdatifan聯(lián)合zimberelimab的Ib期研究，初步數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合組的DCR提升至90%以上，且未出現(xiàn)疊加毒性。這種"內(nèi)部聯(lián)用"策略不僅提高療效，也強(qiáng)化了公司管線產(chǎn)品的協(xié)同價(jià)值。但該組合需面對(duì)默沙東"Belzutifan+Keytruda"、百濟(jì)神州"sitravatinib+替雷利珠單抗"等競(jìng)爭(zhēng)方案的直接挑戰(zhàn)。

       Casdatifan的開(kāi)發(fā)歷程為全球創(chuàng)新藥研發(fā)提供了多重啟示。其一，針對(duì)成熟靶點(diǎn)的迭代優(yōu)化（如提升選擇性、改善藥代動(dòng)力學(xué)）仍能創(chuàng)造顯著臨床價(jià)值，這不同于業(yè)界對(duì)"全新靶點(diǎn)"的過(guò)度追捧。其二，跨國(guó)藥企與中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的早期溝通（如pre-IND會(huì)議）顯著縮短了開(kāi)發(fā)時(shí)間差，casdatifan的中美臨床申請(qǐng)間隔僅6個(gè)月，體現(xiàn)中國(guó)加入ICH后的國(guó)際接軌成效。其三，生物技術(shù)公司通過(guò)聚焦特定疾病領(lǐng)域（如Arcus專注腫瘤免疫治療），構(gòu)建具有協(xié)同效應(yīng)的產(chǎn)品矩陣，可在降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)提升投資吸引力。

       對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥生態(tài)而言，casdatifan的引入具有雙重意義：一方面，加速了國(guó)內(nèi)患者獲取全球前沿療法的進(jìn)程；另一方面，其開(kāi)發(fā)過(guò)程中產(chǎn)生的高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)（如中國(guó)人群特異性反應(yīng)）將反哺全球研發(fā)。該項(xiàng)目可能帶動(dòng)國(guó)內(nèi)HIF通路研究熱度，促進(jìn)相關(guān)診斷試劑、聯(lián)合治療方案等配套產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]CDE官網(wǎng)

       [2]Choueiri, Toni K., et al. "Casdatifan (Cas) monotherapy in patients (pts) with previously treated clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Safety, efficacy and subgroup analysis across multiple doses from ARC-20, a phase 1 open-label study." (2025): 441-441.