在醫藥領(lǐng)域備受矚目的第五屆 RAS 倡議研討會(huì )上，加科思藥業(yè)以壁報展示的形式，對外公布了其自主研發(fā)的 SHP2 抑制劑 JAB-3312 與 KRAS G12C 抑制劑戈來(lái)雷塞聯(lián)合用藥的最新臨床前研究成果。作為加科思精心打造的新一代 SHP2 抑制劑，JAB-3312 脫穎而出，成為全球范圍內率先挺進(jìn) III 期臨床研究的同類(lèi)藥物，開(kāi)創(chuàng )了該領(lǐng)域的先河，而在當下，這一領(lǐng)域尚未有任何藥物成功獲批上市，JAB-3312 的前景備受矚目。

       時(shí)光回溯至 2024 年 8 月，加科思與艾力斯達成了一項意義重大的合作協(xié)議，毅然將戈來(lái)雷塞和 JAB-3312 在中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)以及中國臺灣地區的權益授予艾力斯。依據雙方簽訂的協(xié)議具體條款，艾力斯需向加科思支付高達 1.5 億元的首付款，同時(shí)，在后續的開(kāi)發(fā)與銷(xiāo)售進(jìn)程中，若達成特定里程碑，還將支付最高可達 7.0 億元的款項，此外，加科思還將享有以?xún)晌粩当壤嬎愕匿N(xiāo)售提成，這無(wú)疑是雙方基于各自?xún)?yōu)勢資源實(shí)現互利共贏(yíng)的有力舉措。同年 9 月，加科思順利收到了來(lái)自艾力斯的 1.72 億元合作款項，這筆資金不僅涵蓋了先前約定的 1.5 億元首付款，還包括 2279 萬(wàn)元的研發(fā)費用補償以及其他相關(guān)款項，為加科思的持續研發(fā)與創(chuàng )新注入了強勁動(dòng)力，也進(jìn)一步穩固了雙方合作的基石，有望共同推動(dòng)這兩款藥物在國內市場(chǎng)的發(fā)展，為廣大患者帶來(lái)新的治療希望。

       一、KRAS G12C肺癌

       KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌是肺癌的一種特定亞型，具有獨特的分子特征和臨床意義。

       KRAS 基因屬于 RAS 基因家族，是細胞內重要的信號轉導分子。正常情況下，KRAS 蛋白在細胞的生長(cháng)、增殖、分化以及存活等生理過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)精確調控的作用。然而，當 KRAS 基因發(fā)生突變時(shí)，其編碼的蛋白會(huì )失去正常的調控機制，持續處于激活狀態(tài)，導致下游一系列細胞信號通路的異常激活，進(jìn)而促使細胞無(wú)限制地增殖、逃避凋亡，并獲得侵襲和轉移能力，最終引發(fā)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

       在 KRAS 基因的眾多突變類(lèi)型中，G12C 突變是較為常見(jiàn)且具有重要研究?jì)r(jià)值的一種。這種突變發(fā)生在 KRAS 蛋白的第 12 個(gè)氨基酸殘基上，由甘氨酸（G）突變?yōu)榘腚装彼幔–）。KRAS G12C 突變導致蛋白的構象發(fā)生改變，使其與鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP）的親和力增強，從而使 KRAS 蛋白長(cháng)時(shí)間處于 GTP 結合的活性狀態(tài)，持續向細胞內傳遞異常的生長(cháng)信號，推動(dòng)腫瘤細胞的惡性進(jìn)展。

       KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌在非小細胞肺癌（NSCLC）中占有一定比例，通常多見(jiàn)于吸煙人群，且以腺癌居多。這類(lèi)肺癌往往具有較強的侵襲性和轉移性，疾病進(jìn)展相對較快，患者的預后情況不太樂(lè )觀(guān)。傳統的化療藥物對于 KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌的治療效果并不理想，難以有效控制腫瘤的生長(cháng)和擴散，且患者在接受化療后容易出現耐藥現象，導致疾病復發(fā)。同時(shí)，早期的一些針對其他常見(jiàn)驅動(dòng)基因突變（如 EGFR、ALK 等）的靶向藥物對 KRAS G12C 突變的肺癌患者幾乎無(wú)效，這使得 KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌的治療成為臨床上的一大難題。

       近年來(lái)，隨著(zhù)醫學(xué)研究的深入，針對 KRAS G12C 突變的特異性靶向藥物研發(fā)取得了顯著(zhù)突破。例如，Sotorasib 等藥物的出現為 KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌患者帶來(lái)了新的治療選擇。這些藥物通過(guò)與 KRAS G12C 突變蛋白的特定區域結合，抑制其活性，從而阻斷異常的細胞信號傳導，達到抑制腫瘤生長(cháng)的目的。在臨床研究中，部分患者接受 KRAS G12C 靶向藥物治療后，腫瘤得到了一定程度的控制，癥狀有所緩解，生存期也有所延長(cháng)。此外，聯(lián)合治療策略也成為研究的熱點(diǎn)方向，如將 KRAS G12C 抑制劑與其他靶向藥物、免疫治療藥物等聯(lián)合使用，旨在進(jìn)一步提高治療效果，克服腫瘤的耐藥性，為患者提供更優(yōu)化的治療方案，改善其生存質(zhì)量和預后。但目前仍需要更多的臨床研究來(lái)深入探索這些治療方法的長(cháng)期療效、安全性以及最佳使用方式等問(wèn)題，以不斷完善 KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌的治療體系。

       二、關(guān)于JAB-3312

       JAB-3312高效抑制腫瘤

       JAB-3312 作為新一代靶向藥，在腫瘤治療方面展現出了強大的實(shí)力。它可以阻斷 KRAS-MAPK 信號通路，對多種實(shí)體瘤患者具有顯著(zhù)療效，包括非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌等。多項實(shí)驗表明，JAB-3312 能夠顯著(zhù)強化其他藥物的抗腫瘤效能，實(shí)現較高的客觀(guān)緩解率和中位無(wú)進(jìn)展生存期。例如，在口服新藥 KRAS 突變 glecirasib 聯(lián)合 JAB-3312 對晚期肺癌的治療中，疾病控制率達 100%。在 50 例非小細胞肺癌患者中，28 例首次接受 KRAS G12C 抑制劑治療的可評估患者，客觀(guān)緩解率（ORR）為 50%、疾病控制率達到了 100%。對于既往 KRAS G12C 抑制劑治療耐藥的 NSCLC 患者而言，ORR 為 14.3%、DCR 為 57.1%。

       JAB-3312 在體內具有良好的生物利用度，血漿蛋白結合率高，藥物清除率低。在各種動(dòng)物模型中，JAB-3312 顯示了快速的口服吸收。藥物相互作用研究表明，JAB-3312 對常見(jiàn)的 CYP 酶無(wú)明顯抑制作用，體內藥物相互作用的風(fēng)險較低。例如，在 glecirasib 與 JAB-3312 聯(lián)合治療中，JAB-3312 的藥代動(dòng)力學(xué)特征與其單藥治療相當，這表明 glecirasib 與 JAB-3312 之間的藥物相互作用風(fēng)險較低。

       同類(lèi)最佳潛力

       JAB-3312 是全球唯一的第二代 SHP2 抑制劑，臨床劑量低于第一代分子 20 倍，具備提升藥效和降低毒性等優(yōu)勢。美銀證券認為加科思的二代 SHP2 抑制劑 JAB-3312 有三大優(yōu)勢：臨床前數據優(yōu)于同類(lèi)，特別是結合動(dòng)力學(xué)顯著(zhù)優(yōu)于 RMC-4550；更強大的抗腫瘤活性，更低的劑量（每日僅 1 - 8 毫克）；IC50 僅 1.5nM，顯著(zhù)低于同類(lèi)產(chǎn)品。加科思在 2023 年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )年會(huì )發(fā)布的數據顯示，在 129 位非小細胞肺癌患者中，有 58 位一線(xiàn)治療的患者（包括 7 個(gè)劑量組）ORR（客觀(guān)緩解率）為 65.5%，DCR（疾病控制率）為 100%。其中在 800 毫克戈來(lái)雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，給藥一周停藥一周）聯(lián)用的劑量組中，ORR 為 86.7%。

       三、JAB-3312 臨床研究數據

       2019 年，加科思的新一代靶向藥 JAB-3312 在 2019 年可謂邁出了關(guān)鍵的一步。這一年，JAB-3312 獲得了美國 FDA 和中國 NMPA 的新藥臨床試驗許可，標志著(zhù)其正式踏上了臨床研究的征程。隨后，在美國和中國多家醫院?jiǎn)?dòng)的臨床 I 期研究，為后續的研發(fā)工作奠定了堅實(shí)的基礎。

       2023 年，歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )年會(huì )發(fā)布的數據顯示，JAB-3312 在非小細胞肺癌患者中的治療效果顯著(zhù)。2023 年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )年會(huì )成為了 JAB-3312 的重要展示舞臺。會(huì )上發(fā)布的數據顯示，JAB-3312 在非小細胞肺癌患者中展現出了顯著(zhù)的治療效果。在 129 位非小細胞肺癌患者中，有 58 位一線(xiàn)治療的患者（包括 7 個(gè)劑量組），客觀(guān)緩解率（ORR）為 65.5%，疾病控制率（DCR）為 100%。其中在 800 毫克戈來(lái)雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，給藥一周停藥一周）聯(lián)用的劑量組中，ORR 為 86.7%。這些數據充分證明了 JAB-3312 在非小細胞肺癌治療中的巨大潛力。

       2024 年，JAB-3312 與 KRAS G12C 抑制劑戈來(lái)雷塞聯(lián)合用藥獲國家藥監局批準注冊性三期臨床試驗，成為全球首個(gè)與 KRAS G12C 抑制劑聯(lián)合用藥進(jìn)入三期注冊性臨床研究的 SHP2 抑制劑。這一成就讓 JAB-3312 成為全球首個(gè)與 KRAS G12C 抑制劑聯(lián)合用藥進(jìn)入三期注冊性臨床研究的 SHP2 抑制劑。此次在中國獲批的研究是一項隨機陽(yáng)性藥對照的三期臨床試驗，旨在評估 JAB-3312 與戈來(lái)雷塞聯(lián)合用于 KRAS G12C 突變的一線(xiàn)非小細胞肺癌患者的療效及安全性，試驗的對照組是目前一線(xiàn)非小細胞肺癌的標準療法，即 PD-1 抗體和化療聯(lián)合治療。這一批準不僅是對 JAB-3312 臨床價(jià)值的高度認可，也為全球非小細胞肺癌患者帶來(lái)了新的希望。

       四、JAB-3312 的未來(lái)展望

       作為目前研發(fā)進(jìn)展最快的 SHP2 抑制劑，JAB-3312 承載著(zhù)眾多期望。業(yè)界曾一度認為針對 SHP2 的新藥開(kāi)發(fā)難度極大，有 “不可成藥” 的說(shuō)法，但加科思的 JAB-3312 正努力打破這一魔咒。天風(fēng)證券預計，JAB-3312 有望于 2026 年在中國獲批上市，2027 年在海外獲批上市。如果成功獲批，它將為腫瘤患者帶來(lái)全新的治療選擇，尤其是對于那些患有 KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)重大的福音。

       參考文獻：

       [1] 王卡拉. “不可成藥” 魔咒或將破除，全球首個(gè) SHP2 抑制劑進(jìn)入三期臨床 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7337666847686885903/ upstream_biz=doubao, 2024-02-20.

       [2] 探秘抗腫瘤新銳：SHP2 變構抑制劑 JAB-3312 的發(fā)現與優(yōu)化 [EB/OL]. https://www-zhihuiya-com.libproxy1.nus.edu.sg/news/info_4954.html, 2024-09-28.

       [3] SHP2 “增敏劑” 效果顯著(zhù)，與 KRAS G12C 聯(lián)用一線(xiàn)療法 ORR 達 86.7%[EB/OL]. https://zhuanlan.zhihu.com/p/662927475, 2023-10-23.

       [4] 張敏。全球首個(gè) SHP2 抑制劑進(jìn)入三期臨床 加科思領(lǐng)跑 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7337299995760067107/ upstream_biz=doubao, 2024-02-19.

       [5] “不可成藥靶點(diǎn)” 突破！疾病控制率 100%，口服新藥助力中國晚期肺癌患者緩解 [EB/OL]. https://k.sina.cn/article_5284329303_13af87757019012obi.html, 2023-10-20.

       [6] 傅蘇穎，劉月樓。加科思董事長(cháng)王印祥：在研治療非小細胞癌藥品有望年內完成臨床試驗 [EB/OL]. http://m.toutiao.com/group/7246743997312762379/ upstream_biz=doubao, 2023-06-20.