納米藥物遞送系統在突破血腦屏障方面已經(jīng)取得了令人矚目的臨床研究成果，為中樞神經(jīng)系統疾病的治療帶來(lái)了前所未有的希望。

從對抗致命的腦腫瘤，到攻克棘手的神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病等，納米技術(shù)就像一位神奇的“魔術(shù)師”，讓原本難以觸及病灶的藥物得以精準送達，顯著(zhù)提升了治療效果，為無(wú)數患者點(diǎn)亮了康復的曙光。

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大腦的“守護盾”

在我們探索納米技術(shù)如何助力藥物突破血腦屏障之前，先來(lái)認識一下這個(gè)大腦的“守護盾”究竟是什么。

血腦屏障，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，是大腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，以及由脈絡(luò )叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障。它就像一位忠誠而嚴格的“衛士”，主要結構包括腦部連續毛細血管內皮、細胞間緊密連接、完整基膜、周細胞和星形膠質(zhì)細胞腳板組成的神經(jīng)膠質(zhì)膜。

圖片來(lái)源：參考文獻3

從功能上看，血腦屏障具有極其重要的雙重作用。一方面，它是大腦的“營(yíng)養通道”，能夠精準地將氧氣、小分子物質(zhì)、脂溶性物質(zhì)等運輸至大腦，確保大腦擁有充足的能量供應，維持正常運轉；另一方面，它更是一道堅不可摧的“防線(xiàn)”，可以有效阻止血液中的有害物質(zhì)，如細菌、病毒、毒素以及大部分藥物分子等入侵大腦，為腦組織營(yíng)造一個(gè)穩定、安全的內環(huán)境。打個(gè)比方，如果把大腦比作一座珍貴的城堡，那么血腦屏障就是城堡周?chē)歉呗柡駥?shí)的城墻，抵御著(zhù)外界的種種“侵襲”。

然而，當大腦不幸患上疾病，需要藥物來(lái)“救場(chǎng)”時(shí)，血腦屏障卻成了一道棘手的難題。由于其高度選擇性，絕大多數小分子和大分子藥物，像多肽、蛋白質(zhì)、核酸類(lèi)藥物等，都被無(wú)情地擋在了門(mén)外。這就好比城堡內發(fā)生了危機，救援物資卻難以送達，嚴重限制了中樞神經(jīng)系統疾病，如神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤、腦部感染和中風(fēng)等的治療效果，讓醫學(xué)研究者們頭疼不已。

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破局之鑰

在與血腦屏障的這場(chǎng)“較量”中，納米技術(shù)為藥物遞送帶來(lái)了全新的曙光。納米，作為一個(gè)極小的長(cháng)度單位，1納米等于十億分之一米，在這樣的微觀(guān)尺度下，物質(zhì)展現出了許多獨特的性質(zhì)。

納米藥物遞送系統具備諸多優(yōu)勢，使其成為突破血腦屏障的有力候選。一方面，納米級別的尺寸讓藥物載體能夠輕松穿越一些常規藥物難以通過(guò)的生理屏障，就如同讓藥物搭乘上了一艘艘“微型潛艇”，可以巧妙地避開(kāi)血腦屏障的“攔截”；另一方面，通過(guò)對納米載體表面進(jìn)行精細修飾，能夠賦予其靶向性，使其如同安裝了精準的“導航系統”，可以精準地識別并結合血腦屏障上特定的受體或轉運體，從而實(shí)現藥物的主動(dòng)跨膜轉運，將藥物高效且精準地送達大腦病灶部位。此外，納米載體還能夠實(shí)現藥物的緩釋?zhuān)屗幬镌隗w內緩慢、持續地釋放，既保證了藥物濃度的穩定，又減少了頻繁給藥給患者帶來(lái)的痛苦，可謂一舉多得。

納米顆粒靶向遞送，抗擊腦腫瘤

在腦腫瘤治療領(lǐng)域，納米技術(shù)帶來(lái)了令人振奮的突破。紀念斯隆?凱特琳癌癥中心的研究人員展開(kāi)了一項極具創(chuàng )新性的研究，他們將目光聚焦于髓母細胞瘤，這一最常見(jiàn)的兒童惡性腦腫瘤，約占兒童所有腦腫瘤的20%，因其高度侵襲性，近30%的患者甚至被認為無(wú)藥可治。

研究團隊巧妙地利用了人體免疫系統在應對病原體感染時(shí)的歸巢機制。他們發(fā)現，腦腫瘤中的血管內皮細胞會(huì )表達P-選擇素，而這種P-選擇素在正常大腦組織中幾乎不表達。基于此，他們開(kāi)發(fā)了靶向P-選擇素的巖藻多糖-納米顆粒，這一納米載體宛如一位精準的“快遞員”，攜帶抗癌藥物Vismodegib，能夠主動(dòng)且高效地突破血腦屏障，直奔腦腫瘤組織，而不會(huì )對正常大腦組織造成干擾。

在小鼠模型實(shí)驗中，結果令人鼓舞。裝載Vismodegib的巖藻多糖-納米顆粒（簡(jiǎn)稱(chēng)FiVi）展現出了強大的抗腫瘤效果，即便在低劑量下，也能顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，同時(shí)極大地減弱了藥物原本可能帶來(lái)的骨毒性，為患兒帶來(lái)了新的希望。不僅如此，研究人員還發(fā)現，輔助以極低劑量的放療，能夠進(jìn)一步促進(jìn)內皮細胞的P-選擇素表達水平，就像是為這位“快遞員”開(kāi)辟了一條更加順暢的“綠色通道”，讓藥物遞送更加高效，進(jìn)一步增強治療效果。這一研究成果無(wú)疑為腦腫瘤治療開(kāi)辟了一條全新的道路，有望改善兒童和成人的各類(lèi)腦腫瘤治療現狀。

球形核酸藥物，精準打擊腫瘤細胞

美國西北大學(xué)的研究團隊在膠質(zhì)母細胞瘤治療方面取得了重大進(jìn)展。膠質(zhì)母細胞瘤作為一種惡性腦瘤，復發(fā)率極高，患者預后極差，五年生存率不到5%，而血腦屏障的存在更是讓藥物開(kāi)發(fā)困難重重。

為了攻克這一難題，研究人員獨辟蹊徑，開(kāi)發(fā)出了一種球形核酸藥物（spherical nucleic acid,SNA）。這種藥物由核心的Au納米顆粒與靶向Bcl2L12的小干擾RNA共價(jià)結合而成，Bcl2L12是膠質(zhì)母細胞瘤的一個(gè)致癌基因，就如同給藥物裝上了精準的“制導系統”。令人驚喜的是，這種球形核酸藥物能夠在靜脈注射全身給藥后，成功穿越血腦屏障，精準地靶向Bcl2L12并下調其表達，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細胞的死亡。

研究人員先是在食蟹猴中進(jìn)行了嚴謹的毒理學(xué)研究，確定了無(wú)明顯損害作用水平（NOAEL）為8 mg/kg，為后續人體試驗奠定了安全基礎。隨后，他們在西北大學(xué)Robert H.Lurie綜合癌癥中心的8例復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中開(kāi)展了單臂、開(kāi)放標簽的0期臨床試驗（NCT03020017）。患者在接受靜脈注射藥物治療后，手術(shù)切除腫瘤，用于深入分析藥物穿越血腦屏障的過(guò)程以及對腫瘤細胞的影響。

安全性方面，試驗中沒(méi)有出現4或5級臨床相關(guān)不良事件，僅發(fā)現了兩個(gè)嚴重不良事件：低磷血癥和淋巴細胞減少癥，且都在可控范圍內。在腫瘤標本分析中，研究人員發(fā)現，在所有分析的腫瘤標本（8例中的6例）中均可檢測到Au，在血管周?chē)湍[瘤實(shí)質(zhì)區域，Au積累在腫瘤相關(guān)內皮細胞中，并被腫瘤相關(guān)巨噬細胞和Ki67陽(yáng)性腫瘤細胞所吸收，這充分證明了藥物成功抵達腫瘤部位并發(fā)揮作用。與未經(jīng)治療的原發(fā)性腫瘤相比，8例復發(fā)患者中的4例表現出Bcl2L12蛋白的顯著(zhù)下調，而且Bcl2L12蛋白在腫瘤復發(fā)期間沒(méi)有顯著(zhù)變化。

此外，治療后患者腫瘤細胞也表現出了caspase-3活化的增強和野生型p53蛋白表達的增加，這些都表明腫瘤細胞正朝著(zhù)凋亡的方向發(fā)展。這一研究首次證實(shí)了球形核酸藥物具有突破人體血腦屏障并殺傷腫瘤細胞的作用，為膠質(zhì)母細胞瘤及其他神經(jīng)系統疾病的治療帶來(lái)了革命性的曙光。

“三重相互作用”聚合siRNA納米藥物，巧妙滲透

南開(kāi)大學(xué)薛雪團隊致力于開(kāi)發(fā)針對阿爾茨海默病的納米藥物。經(jīng)過(guò)不懈努力，他們開(kāi)發(fā)出了一種半乳糖修飾的“三重相互作用”穩定的聚合siRNA納米藥物，為藥物穿透血腦屏障提供了一種巧妙的策略。

這種納米藥物利用禁食和補充葡萄糖控制血糖變化這一生物策略，觸發(fā)腦血管內皮細胞上的葡萄糖轉運蛋白1（Glut1）循環(huán)。Glut1就像是血腦屏障上的一個(gè)“秘密通道”，它能夠特異性識別聚合siRNA納米藥物，通過(guò)轉運蛋白介導的胞吞作用，使聚合siRNA納米藥物從腦血管內皮細胞腔面遷移到基底面，從而實(shí)現高效的血腦屏障穿透。

為了進(jìn)一步提高藥物的遞送效率，研究團隊還精心為藥物增加了偽裝。他們把聚合siRNA納米藥物偽裝成紅細胞膜，讓血腦屏障的“守衛”難以察覺(jué)，從而提高了藥物的通過(guò)效率。研究表明，聚合siRNA納米藥物具有良好的血液穩定性，可以通過(guò)血糖控制的Glut1介導的轉運有效地穿透血腦屏障，并且在動(dòng)物實(shí)驗中展現出了對阿爾茨海默病的治療潛力，有望為這一困擾全球眾多患者的神經(jīng)退行性疾病帶來(lái)新的治療希望。

人血清白蛋白納米系統，為腦部疾病“開(kāi)路”

天津大學(xué)常津教授團隊另辟蹊徑，從鼻腔給藥這一獨特途徑入手，為藥物繞開(kāi)血腦屏障進(jìn)入大腦找到了一條“捷徑”。他們研發(fā)的人血清白蛋白藥物遞送納米系統，選取了針對誘發(fā)阿爾茨海默病的可能因素，即金屬離子聚集觸發(fā)的Aβ淀粉樣沉積和乙酰膽堿失衡的兩種藥物——氯碘羥喹和多奈哌齊，將它們裝進(jìn)由人血清白蛋白做成的納米顆粒中。

為了讓納米顆粒順利跨越鼻腔黏膜這道天然屏障并精準靶向治療病灶，研究人員在納米顆粒上添置了兩種特別的“小裝備”：一種是可跨越鼻黏膜的跨膜肽（TAT），它能夠顯著(zhù)提高納米顆粒跨過(guò)鼻黏膜的效率，使藥物能更快更好地在腦內富集；另一種是靶向制劑神經(jīng)節苷脂（GM1），它就像一個(gè)精準的“導航儀”，可以幫助已穿過(guò)鼻黏膜的藥物快速聚集到腦內病變部位。

研究結果令人振奮，該納米藥物可顯著(zhù)提高治療藥物的入腦效率和腦內滯留能力。在阿爾茨海默病小鼠模型中，納米藥物展現出了出色的治療效果，能夠改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙，減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程，為阿爾茨海默病及其他腦部疾病的治療提供了一種極具前景的新方法。

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結語(yǔ)

隨著(zhù)科技的飛速發(fā)展，科研人員有望開(kāi)發(fā)出更加智能、高效的納米載體，它們能夠依據病灶部位的微環(huán)境變化，精準、智能地釋放藥物，進(jìn)一步提高治療效果；多模態(tài)聯(lián)合治療也將成為趨勢，將納米技術(shù)與基因治療、免疫治療等前沿療法有機融合，為復雜的腦部疾病提供全方位、個(gè)性化的治療方案；此外，隨著(zhù)對血腦屏障機制的深入理解，我們或許能夠發(fā)現更多天然、安全的靶點(diǎn)，為納米藥物的設計開(kāi)辟新的路徑，從而加速納米遞藥系統從實(shí)驗室走向臨床，真正造福廣大患者，開(kāi)啟中樞神經(jīng)系統疾病治療的全新篇章。

參考文獻

1.Tylawsky,D.E.,Kiguchi,H.,Vaynshteyn,J.et al.P-selectin-targeted nanocarriers induce active crossing of the blood–brain barrier via caveolin-1-dependent transcytosis.Nat.Mater.22,391–399(2023).https://doi.org/10.1038/s41563-023-01481-91
2.l.tang,y.yin,h.liu,m.zhu,y.cao,j.feng,c.fu,z.li,w.shu,j.gao,x.-j.liang,w.wang,blood–brainbarrier-penetratingandlesion-targetingnanoplatformsinspiredbythepathophysiologicalfeaturesforsynergisticischemicstrokes.
3.申杰，徐桂華。血腦屏障體外模型及相關(guān)實(shí)驗方法的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫學(xué)雜志，2021,20(9):961-965