近日，ARVINAS與輝瑞宣布，已向美國(guó)FDA提交了Vepdegestrant的新藥上市申請(qǐng)，用于治療ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這是全球首個(gè)申報(bào)上市的PROTAC藥物。
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）作為新一代靶蛋白降解分子，以精妙的"分子三明治"結(jié)構(gòu)重塑了藥物設(shè)計(jì)的邊界。PROTAC分子通過(guò)連接子，一端靶向目標(biāo)靶蛋白，另一端結(jié)合E3泛素連接酶，給靶蛋白添加上泛素化標(biāo)簽，巧妙利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白。
PROTAC因?yàn)槠洫?dú)特的作用機(jī)制而成為創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門研究方向，尤其是針對(duì)不可成藥的靶點(diǎn)，受到業(yè)界廣泛關(guān)注，被認(rèn)為是突破當(dāng)前小分子藥物研發(fā)瓶頸最有希望的新技術(shù)之一。
圖1 PROTAC介導(dǎo)的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的機(jī)制圖片
來(lái)源：doi:10.3390/molecules28093698
歷史演進(jìn)，
從實(shí)驗(yàn)室探索到臨床突破
自2001年Crews團(tuán)隊(duì)合成首個(gè)MetAP2降解PROTAC以來(lái)，該領(lǐng)域歷經(jīng)“肽基時(shí)代”到“全小分子革命”的范式轉(zhuǎn)變。早期基于多肽的PROTAC雖具靶向優(yōu)勢(shì)，卻因分子量過(guò)大、肽鍵不穩(wěn)定等缺陷，導(dǎo)致存在合成和純化等諸多問(wèn)題。隨后研究者采取“全小分子”的PROTAC設(shè)計(jì)，“全小分子”PROTAC通過(guò)小分子配體去募集目標(biāo)蛋白和E3泛素連接酶，快速靶向降解目標(biāo)蛋白，并且分子有更好的穩(wěn)定性、細(xì)胞滲透性和可合成性。
2019年，Crews創(chuàng)立的公司ARVINAS開發(fā)的用于治療前列腺癌的雄激素受體PROTAC全球首次開展臨床試驗(yàn)，由此開啟臨床轉(zhuǎn)化紀(jì)元。
如今，Vepdegestrant申報(bào)上市，標(biāo)志著靶向蛋白降解技術(shù)從概念驗(yàn)證走向臨床應(yīng)用的重大突破。
藥智數(shù)據(jù)顯示，截至目前，除Vepdegestrant外，全球已有已有超過(guò)270款PROTAC新藥處于研發(fā)階段，其中33款正處于臨床階段，昭示著這一領(lǐng)域的蓬勃生機(jī)。
圖2 PROTAC藥物全球研發(fā)進(jìn)展?fàn)顩r數(shù)據(jù)
來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
代謝迷局，
PROTAC研發(fā)的隱秘挑戰(zhàn)
PROTAC雖然在成藥性方面具有眾多優(yōu)勢(shì)，但是基于新型的作用機(jī)制，完全采用小分子藥物的臨床前開發(fā)策略存在很多風(fēng)險(xiǎn)，2023年國(guó)際藥物開發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)盟(IQ)靶向蛋白降解劑小組做了一項(xiàng)調(diào)查，針對(duì)18家研發(fā)靶向蛋白降解藥物的企業(yè)，分析在臨床前開發(fā)階段大家公認(rèn)的重要研發(fā)問(wèn)題（圖3）。
圖3 全球PROTAC研發(fā)關(guān)鍵挑戰(zhàn)分布圖圖片
來(lái)源：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643
大部分企業(yè)認(rèn)為理化性質(zhì)為重要研究?jī)?nèi)容，并且均進(jìn)行了評(píng)估研究；其余問(wèn)題均與PROTAC的安全性研究有關(guān)，百分之七十五的企業(yè)認(rèn)為PROTAC以及代謝物的脫靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企業(yè)沒(méi)有進(jìn)行評(píng)估研究，可能是由于缺乏有效的評(píng)估方法，就像沙利度胺對(duì)胎兒的致畸性一樣，脫靶效應(yīng)在非臨床毒性研究中不易檢測(cè)和跟蹤。
PROTAC的代謝特征以及代謝產(chǎn)物的研究比小分子的代謝研究更復(fù)雜，PROTAC結(jié)構(gòu)中的E3連接酶的種類、POI配體的穩(wěn)定性、linker的長(zhǎng)度、連接位點(diǎn)以及剛?cè)嵝缘淖兓鶗?huì)影響PROTAC的代謝，因此研究PROTAC分子的代謝特征以及代謝產(chǎn)物時(shí)，不能簡(jiǎn)單基于其各部分配體代謝特征的加合。
代謝解碼，
從實(shí)驗(yàn)探索到智能預(yù)測(cè)
Goracci團(tuán)隊(duì)2020年在《Journal of Medicinal Chemistry》的開創(chuàng)性研究揭示了PROTAC代謝的復(fù)雜圖景：連接子構(gòu)型、配體穩(wěn)定性、空間剛性等要素共同編織成精密代謝網(wǎng)絡(luò)。
研究顯示，縮短連接子長(zhǎng)度或引入剛性結(jié)構(gòu)單元（如聯(lián)苯基團(tuán)）可顯著提升代謝穩(wěn)定性，這一發(fā)現(xiàn)與optADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)的算法推演高度吻合（圖4）。該平臺(tái)通過(guò)深度學(xué)習(xí)模型，可以預(yù)測(cè)代謝穩(wěn)定性以及代謝產(chǎn)物和產(chǎn)物比例等關(guān)鍵參數(shù)。
圖4 optADMET平臺(tái)對(duì)連接子結(jié)構(gòu)優(yōu)化的代謝穩(wěn)定性預(yù)測(cè)圖片
來(lái)源：optADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)
PROTAC分子作為一類新的化合物分子，整體分子的代謝產(chǎn)物與單獨(dú)各部分的代謝產(chǎn)物差別非常大。以下圖5分子的代謝為例，文獻(xiàn)研究得出PROTAC的代謝產(chǎn)物主要集中在linker。我們利用optADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)進(jìn)行預(yù)測(cè)，與文獻(xiàn)基本一致，結(jié)果見圖6。
圖5 目標(biāo)PROTAC分子結(jié)構(gòu)示意圖圖片
來(lái)源：DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00793
圖6 optADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)預(yù)測(cè)結(jié)果圖片
來(lái)源：optADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)
可以看到，利用optADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)可以快速預(yù)知PROTAC的代謝特征，預(yù)知代謝風(fēng)險(xiǎn)。
天智藥成科技（重慶）有限公司自主研發(fā)的optADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)，是一款功能強(qiáng)大的分子成藥性預(yù)測(cè)工具，能夠?yàn)樾滤幮》肿犹峁┪?、分布、代謝、排泄、毒性等160多項(xiàng)參數(shù)的預(yù)測(cè)服務(wù)，讓您的新藥設(shè)計(jì)更高效。
參考文獻(xiàn)
1.doi:10.3390/molecules28093698
2.DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643
3.DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00793
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