近日，NMPA通過(guò)優(yōu)先審評審批程序附條件批準我國首 款間充質(zhì)干細胞療法艾米邁托賽注射液上市。巧合的是，這也是繼FDA在2024年12月18日批準首 款間充質(zhì)干細胞療法Ryoncil上市之后，兩款藥品獲批僅僅相差15天，并且適應癥均為激素難治性急性移植物抗宿主病。
FDA、NMPA接連批準首 款干細胞藥物，預示著(zhù)干細胞創(chuàng )新藥風(fēng)口已至。
1 曲折之路
回顧Ryoncil細胞藥物的研發(fā)和申報歷史，可以發(fā)現其在美國的上市之路走得異常艱辛。從2019年開(kāi)始首次申請到最終獲批用時(shí)5年半的時(shí)間，其間曾收到2封CRL（申請拒絕），險被擱淺。直到今年3月，Mesoblast終于收到了來(lái)自FDA的好消息，FDA表示，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步考慮，其認為提交的Ⅲ期臨床數據可以支持其提交Ryoncil BLA申請。根據先前披露的臨床數據，接受Ryoncil治療第28天后的客觀(guān)緩解率為70.4%，與45%的歷史控制率相比有統計學(xué)意義的顯著(zhù)增加。接受至少一次輸注治療且隨訪(fǎng)100天的患者中，患者的死亡率為22％，而類(lèi)固醇治療無(wú)效的患者第100天死亡率高達70%。最終，FDA在2024年12月18日批準了Mesoblast的第三次上市授權申請。值得一提的是，該產(chǎn)品成分remestemcel-L早在2012年及2016年已分別在加拿大、新西蘭（以商品名Prochymal銷(xiāo)售）以及日本（以商品名Temcell銷(xiāo)售）成功獲得上市批準。
反觀(guān)艾米邁托賽的上市之路也并非一帆風(fēng)順。早在2013年3月，該藥物就在國內提交了IND，然而，由于干細胞療法的復雜性和監管要求的嚴格性，其研發(fā)進(jìn)度相對緩慢。直到2020年6月，其臨床試驗才首次公示，并于2024年6月12日被CDE納入優(yōu)先審評審批，同月25日正式遞交NDA，最終在2025年1月2日獲批上市。盡管在探索性II期臨床試驗中，MSC組在第28天時(shí)相較于安慰劑組并未顯示出更高的總緩解率（ORR），但MSCs在平均2周后逐漸顯示出治療效果，特別是完成8次輸注且腸道受累的患者，從中獲益顯著(zhù)。
Ryoncil與艾米邁托賽的艱難上市之路，一方面，體現出中美兩國對于干細胞療法都采取了極為嚴格的監管審評制度，另一方面，確實(shí)有產(chǎn)品已在其他國家獲批，但這些產(chǎn)品未滿(mǎn)足FDA與NMPA的標準，因而不能獲批，這又體現了不同國家審批監管上的復雜性。
2 蓬勃之勢
據Research and Markets報告，2023年全球干細胞市場(chǎng)規模達150.7億美元，預計將從2024年的170.2億美元增長(cháng)至2032年的561.5億美元，預測期間的復合年增長(cháng)率為16.1%。此外，南方財富網(wǎng)數據顯示，到2025年，中國干細胞醫療市場(chǎng)規模預計將達到126億美元，年復合增長(cháng)率為19.1%。
中美這兩款獲批的干細胞藥物均聚焦于間充質(zhì)干細胞，是一群具有自我更新和多系分化能力的細胞，廣泛分布于人體各組織器官，如骨髓、臍帶、臍帶血或脂肪等。這類(lèi)細胞具有向多種間充質(zhì)系列細胞（如成骨、成軟骨及成脂肪細胞等）或非間充質(zhì)系列細胞分化的潛能，并具有細胞因子分泌功能，在再生醫學(xué)與細胞治療的前沿陣地展現出了驚人的應用潛力。
在全球范圍內，間充質(zhì)干細胞作為干細胞療法中的熱門(mén)分支，其研究與應用正蓬勃發(fā)展。截至目前，全球已有655個(gè)間充質(zhì)干細胞項目進(jìn)入了臨床研發(fā)階段，遙遙領(lǐng)先于其他類(lèi)型的干細胞療法。目前全球獲批上市的間充質(zhì)干細胞治療藥品約10個(gè)，其細胞來(lái)源、適應癥不盡相同。其中用于治療急性移植物抗宿主病（aGVHD）的間充質(zhì)干細胞治療藥品有4款，除我國批準的艾米邁托賽注射液外，還有美國、加拿大、日本批準的骨髓間充質(zhì)干細胞。
圖片來(lái)源：國信生物轉化醫學(xué)平臺
間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療藥物選擇急性移植物抗宿主病（aGVHD）作為首個(gè)適應癥，主要是因為激素治療無(wú)效的aGVHD患者受到嚴重的生命威脅，存在巨大的未滿(mǎn)足的臨床價(jià)值和醫療需求，而MSCs具有獨特的免疫調節特性，能夠有效抑制T細胞活化和炎癥反應，理論上對aGVHD具有顯著(zhù)療效。此外，MSCs的低免疫原性降低了宿主排斥風(fēng)險，提高了治療的安全性。早期研究和臨床試驗已初步證實(shí)了MSCs對aGVHD的潛在治療效果，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了科學(xué)依據。
國內方面，除了艾米邁托賽外，據統計，2024年1月1日至12月24日期間，共有29家企業(yè)取得了新藥臨床試驗（IND）申請獲受理/IND獲批，涉及30款候選藥物，共計39條IND相關(guān)記錄。這一數據相較于去年有所增長(cháng)，顯示出國內干細胞研發(fā)的活躍度和潛力。
不難看出，在這些干細胞候選產(chǎn)品中，間充質(zhì)干細胞占據了主導地位。人臍帶間充質(zhì)干細胞、宮血間充質(zhì)干細胞、脂肪間充質(zhì)干細胞、人羊膜間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞等類(lèi)型紛紛涌現。其中，人臍帶間充質(zhì)干細胞因其易于獲得、低免疫原性和臨床應用廣泛等特點(diǎn)，成為最主要的研發(fā)類(lèi)型。
當前，干細胞治療幾乎涵蓋全部人體系統上百種適應癥，如糖尿病、銀屑病、腦癱、腸炎、卵巢早衰、肝硬化、系統性紅斑狼瘡、慢阻肺、骨關(guān)節炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、男性勃起功能障礙等。
圖片來(lái)源：細胞智谷
隨著(zhù)干細胞的不斷進(jìn)步和創(chuàng )新，國內干細胞產(chǎn)品的研究步伐加快。越來(lái)越多的產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，展現出巨大的應用潛力和市場(chǎng)前景。除鉑生卓越以外，國內目前還有3個(gè)干細胞產(chǎn)品的臨床研發(fā)也走到了Ⅲ期階段：
1、西比曼生物：AlloJoin（臨床Ⅲ期）
AlloJoin是西比曼生物研發(fā)的一個(gè)異體人源脂肪間充質(zhì)祖細胞注射液，旨在治療膝骨關(guān)節炎（KOA）。2023年4月3日，西比曼正式宣布啟動(dòng)AlloJoin的III期臨床試驗。在已完成的隨機、雙盲、多中心II期臨床試驗（CTR20192352）中，AlloJoin可顯著(zhù)并持續改善受試者膝關(guān)節疼痛和膝關(guān)節功能，延緩關(guān)節軟骨磨損，提高患者的生活質(zhì)量。經(jīng)過(guò)96周的隨訪(fǎng)，療效持續穩定。該產(chǎn)品不僅是中國首個(gè)自主研發(fā)并獲得CDE批準直接進(jìn)入II期臨床的創(chuàng )新干細胞藥物，也是中國首個(gè)進(jìn)入III期臨床的針對膝骨關(guān)節炎的干細胞治療方案。
2、愛(ài)薩爾生物：人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液（臨床Ⅲ期）
愛(ài)薩爾生物研發(fā)的人臍帶間充質(zhì)干細胞（IxCell hUC-MSC-O）注射液用于治療膝骨關(guān)節炎，目前已進(jìn)入臨床III期。此前，II期臨床研究已成功完成近200例病例，展現了其良好療效。這款“現貨型”臍帶來(lái)源的MSC候選藥物具有高效分化為脂肪、成骨和軟骨細胞等多種組織細胞的能力，同時(shí)具有低免疫原性，臨床治療中不需要進(jìn)行組織相容性配型，避免了醫學(xué)倫理問(wèn)題。
3、麥迪森再生醫學(xué)：普邁托賽注射液（臨床Ⅲ期）
普邁托賽注射液是麥迪森再生醫學(xué)研發(fā)的一種骨髓來(lái)源的原始間充質(zhì)干細胞制劑，與鉑生卓越的艾米邁托賽注射液類(lèi)似，主要用于治療移植物抗宿主病（GVHD）。該產(chǎn)品的Ⅲ期臨床試驗已于2023年7月5日登記（CTR20230686），并作為一項多中心臨床研究，計劃在全國多家醫院進(jìn)行，預計招募約100名患者。目前，該試驗仍處于招募階段。
參考來(lái)源
1.Kidney transplant tolerance associated with remote autologous mesenchymal stromal cell administration.https://doi.org/10.1002%2Fsctm.19-0185.
2.Tae Hyun Ban,Sua Lee,Hyung Duk Kim,et al.Clinical Trial of Allogeneic Mesenchymal Stem Cell Therapy for Chronic Active Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Recipients Unresponsive to Rituximab and Intravenous Immunoglobulin[J].Stem Cells Int.2021.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7892211/
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