近日，CDE官網(wǎng)顯示，齊魯制藥的諾西那生鈉（nusinersen，商品名：Spinraza）注射液申報上市，成為國內第2款遞交上市申請的諾西那生鈉仿制藥。
諾西那生鈉迎來(lái)首仿之爭
2021年，一則"西安幼兒4天醫療費55萬(wàn)元"的新聞沖上熱搜，患兒所患疾病即為脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），被網(wǎng)友稱(chēng)之為"天價(jià)醫療費"的主角即為諾西那生鈉，彼時(shí)國內定價(jià)為55萬(wàn)元一針。
諾西那生鈉之所以?xún)r(jià)格如此昂貴，與SMA患者群體規模偏小有關(guān)。SMA是一種由基因突變所導致的罕見(jiàn)遺傳病，在新生兒中的發(fā)病率為1/6000-1/10000，是導致嬰兒死亡的主要遺傳原因。
SMA的具體致病機理與體內的SMN1基因和SMN2基因突變有關(guān)。正常的SMN1基因編碼運動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN蛋白）。SMN1基因發(fā)生突變后，體內則不能產(chǎn)生正常的SMN蛋白，導致運動(dòng)神經(jīng)元喪失和進(jìn)行性退化。雖然SMN2基因也能編碼SMN蛋白，但其轉錄產(chǎn)物是不穩定的，無(wú)法發(fā)揮完整SMN蛋白的正常生理作用。
臨床上將SMA分為5個(gè)類(lèi)型：0型（常于出生1個(gè)月內死亡）以及I～Ⅳ型，其中I～Ⅲ型均起病于兒童期，Ⅳ型是成人期起病的SMA。通常來(lái)說(shuō)，I型患者不能獨坐；Ⅱ型患者能獨坐，但無(wú)法獨站或行走；Ⅲ、IV型患者也許可以獨立行走，但隨著(zhù)時(shí)間推移可能會(huì )逐漸喪失這些能力。
很長(cháng)時(shí)間以來(lái)，對于SMA的治療，以支持性護理為主，預后黯淡。近年來(lái)，針對SMA的致病原因，通過(guò)產(chǎn)生更多SMN蛋白來(lái)治療疾病的療法開(kāi)始進(jìn)入市場(chǎng)，諾西那生鈉便是其中一個(gè)。
諾西那生鈉是渤健研發(fā)的一款反義寡核苷酸（ASO）藥物，可選擇性地與mRNA結合，從而影響RNA翻譯啟動(dòng)或改變外顯子剪接。諾西那生鈉通過(guò)增加SMN2基因外顯子7的翻譯剪接，上調全長(cháng)SMN蛋白的表達。
在一項針對121名患者開(kāi)展的臨床試驗中，40%接受諾西那生治療的患者都有顯著(zhù)改善，而未接受藥物治療的對照組這一數字為0。基于該研究結果，2016年，諾西那生鈉獲FDA批準上市，成為全球首 款治療SMA的藥物。2019年4月，諾西那生在中國獲批上市，定價(jià)高達70萬(wàn)/針。雖然后來(lái)價(jià)格有所降低，仍然在50萬(wàn)元以上。
2021年，國家醫保局開(kāi)展的"靈魂砍價(jià)"談判，將諾西那生鈉降至3.3萬(wàn)元/針，成功進(jìn)入國家醫保目錄，大大提高了SMA患者的可及性和可支付性。進(jìn)入醫保目錄后，諾西那生鈉實(shí)現了放量增長(cháng)，在國內公立醫療機構終端，該藥的銷(xiāo)售額在2022年漲至接近6億元。
為了提高患者用藥的可及性，2022年10月，國家藥監局發(fā)布關(guān)于《仿制藥參比制劑目錄（第六十一批）》的通告，將諾西那生鈉注射液列入了參比制劑目錄。在這一政策指引下，2024年9月，重慶藥友制藥按注冊分類(lèi)4類(lèi)遞交了諾西那生鈉注射液仿制藥的上市申請，未來(lái)，齊魯制藥將與其爭國內首仿。
多點(diǎn)開(kāi)花，SMA治療迎來(lái)收獲期
目前，SMA治療領(lǐng)域共有三款藥物獲批上市。除諾西那生鈉外，還有羅氏的利司撲蘭（Evrysdi）和諾華的Zolgensma。
利司撲蘭是一款針對SMN2基因的剪接調節劑，通過(guò)雙位點(diǎn)特異性調控SMN2基因的mRNA剪接，增加功能性SMN蛋白的表達。
2020年，利司撲蘭獲FDA批準上市，成為首個(gè)靶向RNA的小分子。2021年，利司撲蘭于2021年在國內獲批上市，用于治療2月齡及以上SMA患者。2023年6月，利司撲蘭再次獲NMPA批準，將適用人群拓展至16日齡及以上的SMA患者。利司撲蘭于2023年3月進(jìn)入國家醫保，價(jià)格從6.38萬(wàn)/瓶降至3780元/瓶。
諾華的Zolgensma則是一款針對SMA病因的腺相關(guān)病毒載體（AAV）基因療法，2019年5月，Zolgensma獲FDA批準上市，成為全球首 款治療SMA的基因治療藥物。
Zolgensma采用AAV9作為載體，利用病毒表面的外殼能結合細胞表面的半乳糖，使得AAV9能穿過(guò)血腦屏障，透過(guò)血腦屏障把含有SMN基因的AAV9載體遞送至中樞神經(jīng)系統運動(dòng)神經(jīng)元，通過(guò)替換缺失或不起作用的SMN1基因的功能，來(lái)直接解決疾病的遺傳根源。其通過(guò)單次一次性靜脈輸注，即可持續表達SMN蛋白，實(shí)現SMA患者的長(cháng)期緩解甚至治愈。
由于僅需一次治療，Zolgensma定價(jià)高昂，目前定價(jià)為212.5萬(wàn)美元/針。Zolgensma已在超過(guò)50個(gè)國家/地區獲批，但在中國還未獲得批準。
盡管SMA治療已取得重大突破，但仍存在巨大的未滿(mǎn)足需求，國內已有多家藥企在該賽道布局，進(jìn)展較快的有嘉因生物的EXG001-307以及九天生物的SKG0201等。
這兩款藥物均為AAV基因治療藥物，但設計有所不同。EXG001-307是國內首個(gè)獲批進(jìn)入注冊性臨床試驗的SMA基因療法。其作用機制和用法均與Zolgensma相似，在此基礎上，嘉因生物采用了創(chuàng )新設計，旨在降低以AAV為載體的基因療法給患兒心臟及肝臟帶來(lái)的副作用。
SKG0201創(chuàng )新設計的載體由獨特的中樞神經(jīng)特異性啟動(dòng)子調控、密碼子全面優(yōu)化的人源SMN1 cDNA構成。這一創(chuàng )新設計可實(shí)現更好的組織靶向性，使正常的SMN1基因導入體內后即在中樞神經(jīng)區域實(shí)現最大治療效果，達到在低劑量下即可快速恢復正常的SMN蛋白在運動(dòng)神經(jīng)元中的表達的目的。SKG0201于2023年12月獲國家藥監局批準開(kāi)展臨床試驗。
目前SMA治療已集齊了鞘內注射藥物諾西那生鈉，一次性給藥基因治療藥物Zolgensma，以及口服小分子藥物利司撲蘭。下一個(gè)創(chuàng )新治療藥物將會(huì )是誰(shuí)，我們拭目以待。
主要參考資料：
1.https://www.mdaconference.org/abstracts/2024-abstract-library/?_title=%20Zolgensma
2.https://www.zolgensma-hcp.com/clinical-experiences/start-trial-efficacy/
3.https://www.researchandmarkets.com/reports/4808538/global-gene-therapy-market-size-share-and-trends#src-pos-5
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