BTK抑制劑市場(chǎng)硝煙彌漫，存亡之戰已經(jīng)打響！

       近日，賽諾菲的Rilzabrutinib在中國申報上市，用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）。這意味著(zhù)，國內BTK抑制劑市場(chǎng)“六強爭霸”格局初現端倪。

       發(fā)力自免

       BTK抑制劑市場(chǎng)，如今已是一片烽火連天的混戰之地。

       在賽諾菲Rilzabrutinib申報上市之前，國內已有5款BTK抑制劑獲批，包括艾伯維/強生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百濟神州的澤布替尼、諾誠健華的奧布替尼、禮來(lái)的Pirtobrutinib（匹妥布替尼），適應癥主要集中在血液瘤，僅有少數獲批自免疾病。

       由此可見(jiàn)，發(fā)力自免適應癥，成為一條差異化突圍之路。賽諾菲的Rilzabrutinib，便是這一策略的體現。

圖片來(lái)源：財通證券研報

       自免賽道的強者，不僅僅只有艾伯維、強生，賽諾菲的實(shí)力也不容小覷，比如王牌產(chǎn)品Dupixent（度普利尤單抗）就是年銷(xiāo)售額超百億美元的“超級重磅炸彈”，而且還有豐富的自免管線(xiàn)，其中就包括BTK抑制劑組合產(chǎn)品。

       前述在中國申報上市的Rilzabrutinib，便是一款口服、可逆的共價(jià)BTK抑制劑，由賽諾菲以近37億美元收購Principia Biopharma而獲得，目前還在美國和歐盟接受監管審查，FDA的PDUFA日期為2025年8月29日。

       如果能獲得批準，Rilzabrutinib將成為首 款治療ITP的BTK抑制劑。ITP是一種嚴重的獲得性自身免疫性血液疾病，其特征是血小板數量減少，導致容易發(fā)生出血和瘀斑，嚴重的出血可能導致內臟出血或顱內出血，危及生命。

       賽諾菲在2024年4月宣布Rilzabrutinib治療持續性或慢性ITP成年患者的III期LUNA 3研究達到主要終點(diǎn)，并于同年8月在A(yíng)SH 2024會(huì )議上公布了具體數據：Rilzabrutinib組產(chǎn)生持久血小板應答的患者比例顯著(zhù)高于安慰劑組，且安全性與既往研究一致。

       除了ITP適應癥，Rilzabrutinib還在探索更多免疫性疾病，包括IgG4相關(guān)性疾病、慢性自發(fā)性蕁麻疹、哮喘、溫抗體型自身免疫溶血性貧血、結節性癢疹等。賽諾菲預計，Rilzabrutinib有望成為覆蓋多適應癥的“重磅炸彈”，為公司帶來(lái)高達22億至55億美元的峰值銷(xiāo)售額。

       值得一提的是，賽諾菲另一款口服、能穿越血腦屏障的BTK抑制劑Tolebrutinib，也取得了突破性進(jìn)展：治療非復發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（nrSPMS）的HERCULES三期研究已達到主要終點(diǎn)，成為首個(gè)且唯一能延緩nrSPMS患者殘疾累積的藥物。

       目前，賽諾菲正在完成向FDA遞交Tolebrutinib新藥申請的最終準備，并在多個(gè)Ⅲ期試驗中評估治療多種類(lèi)型多發(fā)性硬化的潛力。

       當然，走出差異化突圍之路的并非只有賽諾菲一個(gè)。

       差異化突圍

       由于BTK異常激活不僅與多種血液瘤疾病相關(guān)，還與多種自免疾病密切相關(guān)，因此拓展至自免適應癥，成為其中一條突圍之路。

       除賽諾菲外，全球還有不少藥企開(kāi)展了針對自免疾病的臨床研究，包括諾華Remibrutinib、羅氏Fenebrutinib、諾誠健華的奧布替尼、和黃醫藥/創(chuàng )響生物IMG-004等。

       早在2023年8月，諾華就已宣布Remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2兩項研究均取得積極結果，達到所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。

       目前，Remibrutinib正在提交上市申請，若能獲批，將有望成為十年來(lái)首個(gè)治療CSU的新型藥物。而且，諾華還在探索Remibrutinib用于多發(fā)性硬化癥（MS）、化膿性汗腺炎（HS）、慢性誘發(fā)性蕁麻疹、食物過(guò)敏等多個(gè)疾病的治療潛力。

       MS是一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統疾病，為年輕人非創(chuàng )傷性殘疾的主因，發(fā)病通常在20-40歲，患者數量眾多（2022年全球近300萬(wàn)人）。由于患者治療周期長(cháng)（需要終生服藥）、治療意愿高，誕生了一些“重磅炸彈”，比如羅氏的奧瑞珠單抗、諾華的奧法妥木單抗。

       由此，羅氏進(jìn)一步布局了三代BTK抑制劑Fenebrutinib，目前已處于III期階段。

       2024年9月，羅氏公布了II期FENopta開(kāi)放標簽擴展（OLE）研究的最新結果：接受Fenebrutinib長(cháng)達1年治療的復發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者保持非常低的疾病活動(dòng)水平，并且殘疾狀況沒(méi)有進(jìn)展。在OLE期間，96%的患者在1年內疾病無(wú)復發(fā)。

圖片來(lái)源：中信建投證券研報

       另外，諾誠健華的奧布替尼、禮來(lái)的匹妥布替尼、渤健的BIIB091，均在開(kāi)展針對MS的臨床研究。其中，奧布替尼已獲FDA批準開(kāi)展治療原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）和繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）的Ⅲ期臨床研究。

       值得一提的是，奧布替尼已獲批用于多個(gè)血液瘤，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、套細胞淋巴瘤(MCL) 、邊緣區淋巴瘤（MZL）等。尤其憑借中國首個(gè)且唯一獲批用于MZL的差異化優(yōu)勢，奧布替尼在2024年前三季度實(shí)現收入同比大幅增長(cháng)45%至6.93億元。

       在自免領(lǐng)域，奧布替尼還在推進(jìn)治療ITP的Ⅲ期臨床，治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的IIb期研究和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）的Ⅱ期研究，以及CSU、HS等潛在適應癥。

       然而，在這場(chǎng)存亡之戰中，僅依靠拓展自免適應癥還難以突圍，穩駕長(cháng)遠之舟。

       存亡之戰

       隨著(zhù)眾多藥企蜂擁而至，BTK抑制劑市場(chǎng)競爭日趨激烈。

       據公開(kāi)資料顯示，目前國內至少有20款BTK抑制劑已進(jìn)入臨床研究階段。而在仿制藥方面，伊布替尼的核心專(zhuān)利將在2026年12月28日到期，國內已有至少10家藥企布局伊布替尼的仿制藥。

       一個(gè)不容忽視的現象是，由于賽道太擁擠，首藥控股發(fā)布公告稱(chēng)，調整SY-1530的后續開(kāi)發(fā)策略，主動(dòng)終止單藥治療復發(fā)/難治性MCL等B細胞來(lái)源非霍奇金淋巴瘤的臨床開(kāi)發(fā)，計劃探索該藥在其他適應癥上的潛力。

       而另一邊，禮來(lái)選擇將三代BTK抑制劑匹妥布替尼在中國大陸的進(jìn)口、銷(xiāo)售、推廣和分銷(xiāo)權利交給信達生物。這樣的強強聯(lián)合策略，無(wú)疑有利于形成更強的競爭力，共同抵御市場(chǎng)風(fēng)險。

       匹妥布替尼是禮來(lái)豪擲80億美元收購Loxo Oncology而獲得，為全球首個(gè)且唯一獲批的非共價(jià)（可逆）BTK抑制劑，由于不是與C481位點(diǎn)結合，顯示出克服對共價(jià)BTKI耐藥性的潛力。

       值得一提的是，為了驗證全球BIC實(shí)力，匹妥布替尼采取“一挑三”策略，開(kāi)展了頭對頭伊布替尼、澤布替尼、阿卡替尼的臨床試驗。

       目前，匹妥布替尼已在美國獲批治療MCL、CLL/SLL，2024年10月在中國獲批用于治療既往接受過(guò)至少兩種系統性治療（含BTK抑制劑）的復發(fā)或難治性MCL成人患者。2024年上半年，匹妥布替尼全球銷(xiāo)售額達到1.42億美元。禮來(lái)預計，該藥在2030年慢淋市場(chǎng)的年銷(xiāo)售額能達到30億美元。

       要知道，百濟神州的澤布替尼之所以能實(shí)現銷(xiāo)售收入快速增長(cháng)，并不斷搶占伊布替尼的市場(chǎng)份額，與頭對頭完勝伊布替尼密不可分。

圖片來(lái)源：中信建投證券研報

       除此以外，一些藥企還把手伸進(jìn)了BTK抑制劑耐藥市場(chǎng)，開(kāi)發(fā)BCL-2抑制劑、BTK PROTAC等。

       BCL-2抑制劑方面，艾伯維的Venclexta（維奈克拉）聯(lián)用伊布替尼，已在臨床研究中顯示出優(yōu)異療效；百濟神州的Sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼治療R/R CLL/SLL患者，顯示出97%的總緩解率（ORR）和57%的完全緩解（CR）率；諾誠健華的奧布替尼聯(lián)用ICP-248一線(xiàn)治療CLL/SLL已處于臨床Ⅱ/Ⅲ期。

       亞盛醫藥APG-2575聯(lián)合阿斯利康的阿可替尼一線(xiàn)治療初治CLL/SLL患者已處于III期階段；正大天晴的BCL-2抑制劑TQB3909，在Ⅰ期研究中顯示出對BTK抑制劑耐藥的R/R CLL/SLL患者的ORR為83.3%，CR/CRi為41.7%。

       另外，百濟研發(fā)的BTK降解劑BGB-16673也展現出了初步療效：針對華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的ORR為90%，在接受過(guò)大量BTK抑制劑治療的R/R WM治療的患者（包括患有BTK和CXCR4突變的患者）中表現出良好的抗腫瘤活性。

       目前，BGB-16673正在全球多個(gè)國家同步開(kāi)展I/II期臨床研究，此前還獲得FDA授予快速通道認定，用于治療既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)治療（包括BTK抑制劑和BCL2抑制劑）的R/R CLL/SLL成年患者。

       結語(yǔ)

       綜上可見(jiàn)，BTK抑制劑的存亡之戰已經(jīng)全面展開(kāi)，各大藥企都在為爭奪市場(chǎng)份額而竭盡全力。百濟神州、諾誠健華等國內藥企，正在通過(guò)頭對頭試驗、聯(lián)合用藥等方式，不斷提升自身產(chǎn)品的競爭力。

       那些尚未上市的后來(lái)者們，能否在這場(chǎng)激烈的競爭中贏(yíng)得一席之地呢？?

       參考資料：

       1.各家公司的財報、公告、官微

       2.財通證券、中信建投證券研報