2025年1月8日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，科倫博泰申報的1類(lèi)新藥注射用博度曲妥珠單抗的第二項適應癥上市申請已獲得受理。這是一款靶向人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），此前稱(chēng)為A166；根據科倫博泰發(fā)布的新聞稿介紹，本次該產(chǎn)品申報上市的適應癥為用于既往至少接受過(guò)一種抗HER2治療的HER2陽(yáng)性不可切除或轉移性乳腺癌成人患者的治療。
圖源 CDE
一、研發(fā)背景
HER2陽(yáng)性乳腺癌是一種侵襲性強、預后較差的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的15%~20%。HER2蛋白在腫瘤細胞表面過(guò)表達，會(huì )促進(jìn)腫瘤細胞的生長(cháng)和擴散，當前HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療主要包括手術(shù)、化療、放療以及靶向治療等；其中靶向治療是治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的重要手段，常見(jiàn)的靶向藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等。然而，部分患者在經(jīng)過(guò)一線(xiàn)或二線(xiàn)抗HER2治療后，仍會(huì )出現疾病進(jìn)展或復發(fā)，這部分患者亟需新的治療選擇以延長(cháng)生存期和改善生活質(zhì)量。
二、創(chuàng )新機制與優(yōu)勢
博度曲妥珠單抗作為科倫博泰自主研發(fā)的創(chuàng )新HER2 ADC，其獨特之處在于其穩定的酶可裂解連接子將新型MMAF衍生物（高細胞毒性微管蛋白抑制劑Duo-5）與HER2單克隆抗體偶聯(lián)，這種設計提高了藥物的靶向性和選擇性，也確保了毒素分子在腫瘤細胞內的有效釋放。
博度曲妥珠單抗的藥物抗體比（DAR）為2，即每個(gè)抗體分子上連接了2個(gè)毒素分子，這種設計使得藥物能夠更有效地殺傷腫瘤細胞，同時(shí)減少對正常細胞的損傷。當博度曲妥珠單抗特異性結合到腫瘤細胞表面的HER2受體上時(shí)，它會(huì )被腫瘤細胞內吞；在胞內，穩定的酶可裂解連接子被特定的酶切割，釋放出毒素分子Duo-5，Duo-5作為一種高細胞毒性的微管蛋白抑制劑，能夠誘導腫瘤細胞周期阻滯在G2/M期，進(jìn)而引起腫瘤細胞凋亡。
與傳統的化療藥物相比，博度曲妥珠單抗具有更高的靶向性和選擇性，它不僅能夠減少對正常細胞的損傷，從而降低不良反應的發(fā)生，還能夠通過(guò)誘導腫瘤細胞凋亡來(lái)更有效地控制腫瘤的生長(cháng)和擴散。博度曲妥珠單抗的抗體依賴(lài)細胞介導的細胞毒作用（ADCC）也為其增添了額外的抗腫瘤活性，進(jìn)一步增強了其治療效果。
三、臨床研究數據研究
博度曲妥珠單抗的上市申請基于一項多中心、隨機、開(kāi)放、對照的III期臨床研究（KL166-III-06），該研究旨在評估博度曲妥珠單抗單藥與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)治療的HER2陽(yáng)性不可切除或轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。在預設的期中分析中，博度曲妥珠單抗在主要研究終點(diǎn)--盲態(tài)獨立中心評估（BICR）評估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面，與T-DM1相比，顯示出顯著(zhù)統計學(xué)意義和臨床意義的改善。
此前在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，研究人員公布了博度曲妥珠單抗用于經(jīng)過(guò)多線(xiàn)治療的HER2+乳腺癌患者的1期劑量擴展研究的更新數據。具體而言，博度曲妥珠單抗組的客觀(guān)緩解率（ORR）為73.9%，顯著(zhù)高于T-DM1組，這一數據表明其能夠更有效地縮小腫瘤病灶，對于乳腺癌患者而言，腫瘤的縮小不僅意味著(zhù)病情的緩解，還能夠減輕由腫瘤引起的疼痛、壓迫等癥狀。博度曲妥珠單抗組的中位PFS為12.3個(gè)月，較T-DM1組有顯著(zhù)延長(cháng)，PFS是衡量腫瘤患者治療效果的重要指標之一，其延長(cháng)意味著(zhù)患者在治療期間疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低，生存質(zhì)量得到改善。
在安全性方面，博度曲妥珠單抗在臨床研究中顯示出良好的耐受性。常見(jiàn)的不良反應包括皮疹、惡心、嘔吐等，且大多數為輕度或中度，易于管理和控制。這些數據顯示，博度曲妥珠單抗在提供顯著(zhù)療效的同時(shí)，也保持了良好的安全性，為患者提供了更好的治療體驗。
四、臨床應用前景與意義
博度曲妥珠單抗作為一款針對HER2陽(yáng)性乳腺癌的創(chuàng )新抗體偶聯(lián)藥物，其獨特的藥物設計和顯著(zhù)的臨床療效為該類(lèi)患者帶來(lái)了新的治療方法。對于既往至少接受過(guò)一種抗HER2治療的HER2陽(yáng)性不可切除或轉移性乳腺癌成人患者而言，博度曲妥珠單抗提供了一種全新的治療選擇，這部分患者由于疾病的進(jìn)展或復發(fā)，往往面臨著(zhù)治療困境；博度曲妥珠單抗的顯著(zhù)療效和良好安全性，有望延長(cháng)這部分患者的生存期，并改善他們的生活質(zhì)量。
博度曲妥珠單抗的創(chuàng )新機制使其在治療過(guò)程中具有更高的靶向性和選擇性，從而能夠減少對正常細胞的損傷，降低不良反應的發(fā)生，這一特點(diǎn)使得博度曲妥珠單抗在治療過(guò)程中更加安全、有效，為患者提供了更好的治療體驗；博度曲妥珠單抗的臨床研究數據也為其廣泛應用提供了有力支持，我們有理由相信，未來(lái)，博度曲妥珠單抗將會(huì )得到廣泛應用，為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)更多的治療選擇和更好的治療效果，推動(dòng)整個(gè)乳腺癌治療領(lǐng)域的不斷進(jìn)步和發(fā)展。
參考資料：
[1] Ferraro E, Drago J Z, Modi S. Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and future directions[J]. Breast Cancer Research, 2021, 23(1): 84.
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