近年來，生物醫(yī)藥市場呈現(xiàn)出快速增長的趨勢，其中創(chuàng)新藥物的研發(fā)成為關(guān)注的焦點。靶蛋白降解技術(shù)作為一種具有創(chuàng)新性的藥物研發(fā)模式，已經(jīng)在臨床前研究中取得了顯著的成果。在此，筆者結(jié)合市場趨勢、研發(fā)進展等因素，對2025年有望獲批的PROTAC藥物進行預(yù)測，并展望該技術(shù)的未來發(fā)展前景。
表1 2025年P(guān)ROTAC藥物獲批預(yù)測
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理
三款藥物進展迅速
截至當前，蛋白降解劑在臨床研究方面取得了顯著進展。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球共有36款蛋白降解劑進入臨床階段，全球范圍內(nèi)蛋白降解研發(fā)管線項目總數(shù)已過千，在有望獲批的這10款PROTACs中，適應(yīng)癥集中于癌癥，約占80%，僅有20%的藥物適應(yīng)癥針對自身免疫病、雄激素性脫發(fā)等其他疾病。在這些化合物中，有三款藥物處于臨床二期及以上研究階段，分別是Arvinas和輝瑞研發(fā)的ARV-471、Kymera Therapeutics和Sanofi研發(fā)KT-474以及開拓藥業(yè)的GT20029。
圖1 處于臨床階段的蛋白降解劑
圖片來源：參考資料5
ARV-471是由Arvinas研發(fā)的PROTAC藥物，自2021年起由Arvinas與輝瑞共同合作開發(fā)以商業(yè)化該產(chǎn)品。ARV-471是一種基于CRBN的雌激素受體PROTAC降解劑，用于口服治療雌激素受體(ER)陽性/人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（ER+/HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該產(chǎn)品目前處于三期臨床研究階段，F(xiàn)DA已授予快速通道資格，用于研究ARV-471單藥治療ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。
KT-474（SAR444656）是一款潛在"first-in-class"的IRAK4降解劑，正在開發(fā)用于治療化膿性汗腺炎、特應(yīng)性皮炎等有顯著患者需求的免疫炎癥疾病，及其他潛在疾病。目前，KT-474已經(jīng)完成1期臨床試驗。賽諾菲在2020年與Kymera達成數(shù)額可高達20億美元的研發(fā)合作，共同開發(fā)針對IRAK4的潛在"first-in-class"蛋白降解療法，治療免疫炎癥疾病。2024年7月，Kymera公司表示，賽諾菲計劃擴大正在進行的化膿性汗腺炎（HS）和特應(yīng)性皮炎（AD）的II期臨床試驗，以更快地將這款創(chuàng)新療法推進至關(guān)鍵性臨床研究階段。
GT20029則是由蘇州開拓藥業(yè)自主研發(fā)的靶向雄激素受體（AR）的降解劑，用于治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡，通過降解雄激素受體蛋白來達到治療雄性激素過盛導(dǎo)致脫發(fā)的問題。GT20029也是首 款進入臨床的外用PROTAC化合物。用于治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡，2024年4月21日，開拓藥業(yè)宣布GT20029酊外用治療男性雄激素性脫發(fā)的中國II期臨床試驗達到主要研究終點。目前，開拓藥業(yè)正積極部署GT20029后續(xù)的臨床策略。
邁向新靶點領(lǐng)域
靶蛋白降解技術(shù)的初期開發(fā)主要集中在常用藥物靶點上，如ER、AR和BTK。然而，新一代TPD的開發(fā)重點轉(zhuǎn)向了更創(chuàng)新的靶點上，70%的臨床前項目旨在針對傳統(tǒng)上“不可藥物”的蛋白質(zhì)，包括轉(zhuǎn)錄因子GTP酶和鳥嘌呤核苷交換因子（GEFs）等，靶向蛋白降解技術(shù)大大擴展了可成藥靶點的范圍，使得此前難以觸及的目標變得可行。
圖2 新靶點領(lǐng)域的蛋白降解劑
圖片來源：參考資料2
其中，Kymera Therapeutics在PROTAC研究方面態(tài)度積極。首個臨床項目針對IRAK4，其蛋白降解劑KT-474處于IIb期試驗，是首個進入臨床開發(fā)的異雙功能性蛋白降解劑，對IRAK4蛋白結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的探索成果顯著。
此外，根據(jù)今年6月公布的I期臨床試驗數(shù)據(jù)，Kymera Therapeutics開發(fā)的潛在的"first-in-class"STAT3靶向降解劑KT-333在多種血液惡性腫瘤中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，KT-333有望成為首 款進入臨床的靶向未成藥轉(zhuǎn)錄因子的降解劑。其下一個臨床候選藥物KT-621針對STAT6，目前正處于開發(fā)階段，用于特應(yīng)性皮炎、哮喘以及慢性阻塞性肺病等治療領(lǐng)域。2024年10月9日，Kymera正式對外宣布，其KT-621新藥的臨床試驗申請已獲FD批準。KT-621可能是首個在療效上無需妥協(xié)的口服免疫學藥物。
值得一提的是，Arvinas和BMS針對“難成藥靶點”也均有布局，Arvinas公司研發(fā)的ARV-393是一種靶向BCL6蛋白的PROTAC藥物，目前正在進行臨床I期研究。前期研究表明，ARV-393在體內(nèi)外均顯示出深度的BCL6降解效果，在多種腫瘤異種移植模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤生長抑制（TGI）作用；BMS-986458則是由BMS研發(fā)的一種BCL6降解劑。目前該藥物處于臨床I期，用于治療非霍奇金淋巴瘤，相關(guān)數(shù)據(jù)暫未披露。
四大創(chuàng)新方向
蛋白降解劑在進軍新靶點領(lǐng)域取得了一定進展，但也面臨諸多局限。下一代降解劑技術(shù)通過在配體、通路、遞送和激活等方面的創(chuàng)新改進，有望克服這些限制。
圖3 下一代TPD技術(shù)的四大創(chuàng)新方向
圖片來源：參考資料3
配體創(chuàng)新：E3連接酶和目標蛋白（POI）的新配體為擴展新靶標和提高組織特異性提供了途徑，從而提高了疾病的適用性和安全性。雖然人類有超過600種E3連接酶，但目前幾乎所有降解劑都會招募廣泛表達的CRBN。拓展E3連接酶招募種類可以增加對癌細胞的靶向性，并減少對組織的影響。此外，POI配體可擴展到更多“不可成藥”靶標；例如，RNA-PROTAC使用短寡核苷酸來降解核糖核蛋白。
途徑創(chuàng)新：細胞外蛋白（MoDE）和溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）將可降解靶蛋白范圍擴展至細胞外。自噬靶向嵌合體（AUTAC）使用自噬-溶酶體途徑，為細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細胞器提供E3連接酶非依賴性途徑。
遞送創(chuàng)新：靶向蛋白降解技術(shù)可以利用抗體偶聯(lián)物（dac）、納米技術(shù)（Nano-PROTACs）和點擊化學（CLIPTACs）的進步來提高特異性和效力。dac可以識別靶細胞上表達的受體，Nano-PROTACs可以對腫瘤特異性作出反應(yīng)，實現(xiàn)對癌細胞的精準遞送。cliptac通過兩個較小的自組裝片遞送，可以提高口服生物利用度。
激活創(chuàng)新：靶向激活可以實現(xiàn)藥物在特定空間或時間上的降解，比如光照條件（PHOTAC）、低氧條件（缺氧激活的PROTAC）或額外POI條件（三價PROTAC）。然而，這些方法面臨著特異性及口服生物利用度等方面的限制。
結(jié)語
展望未來，盡管靶蛋白降解領(lǐng)域目前仍面臨著臨床數(shù)據(jù)不足的挑戰(zhàn)，但企業(yè)通過綜合運用多種策略，包括精準篩選降解靶標、創(chuàng)新開發(fā)配體以及利用先進的計算方法進行降解設(shè)計與優(yōu)化，有望逐步解決這一問題。
參考資料
1.https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2025/md/d4md00769g
2.https://www.nature.com/articles/d41573-024-00170-9
3.https://www.nature.com/articles/d41573-024-00187-0
4.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01305
5.https://www.nature.com/articles/s41392-024-02004-x
6.Arvinas官網(wǎng)、Kymera官網(wǎng)、開拓藥業(yè)官網(wǎng)、公開資料等
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