2020年，是中國創(chuàng )新藥出海史上的關(guān)鍵一年。
在此之前，國產(chǎn)創(chuàng )新藥以license out形式出海的項目數量均不超過(guò)10款，然而到了2020年，這一數字猛增至39款。
正因如此，2020年被定義為中國創(chuàng )新藥的“出海元年”。這一爆發(fā)趨勢，不知不覺(jué)延續至2024年，無(wú)論在數量還是金額方面都呈現出持續火熱的態(tài)勢。
過(guò)去一年，國產(chǎn)創(chuàng )新藥對外BD在全球BD中的項目數量占比超14%，總金額占比達30%，中國已成全球創(chuàng )新藥重要玩家。
而眼下，當我們探討創(chuàng )新藥出海問(wèn)題時(shí)，關(guān)注的焦點(diǎn)已不再局限于“金額”這一維度，而是有了更多深入的思考。
通過(guò)對2024年中國創(chuàng )新藥十大出海事件的剖析，能為我們提供更多的觀(guān)察維度。
/ 01 /恒瑞醫藥60億美元出海，開(kāi)創(chuàng )中國藥企Newco先河
說(shuō)到出海，NewCo無(wú)疑是熱門(mén)話(huà)題。
所謂NewCo模式，指的是由資本組局成立NewCo，藥企將管線(xiàn)剝離給NewCo，獲得授權費用及股權。
從定位來(lái)看，NewCo介于借船出海和自主出海之間的新模式。國內這一模式的嘗鮮者是恒瑞醫藥。
今年5月16日，恒瑞醫藥將GLP-1產(chǎn)品組合有償許可給美國Hercules公司。恒瑞醫藥能夠收取1.1億美元首付款和近期里程碑款，以及后續還包括里程碑款以及銷(xiāo)售分成，交易總額超60億美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞醫藥還將獲得Hercules 19.9%的股份。
這樣的模式，相較于BD好處顯而易見(jiàn)：不僅能拿到實(shí)打實(shí)的首付款資金，還能通過(guò)股權鎖定后期收益，不被中間商賺差價(jià)。
同時(shí)，相比于直接授權給MNC，重視程度取決于MNC的管線(xiàn)布局，NewCo會(huì )集中資源推進(jìn)管線(xiàn)，加速研發(fā)進(jìn)度。
正因此，在恒瑞之后，國內NewCo模式迎來(lái)了爆發(fā)。
/ 02 /舶望制藥超40億美元出海，中國創(chuàng )新藥的新鮮血液永不止步
曾幾何時(shí)，我們談?wù)搫?chuàng )新藥license out時(shí)，悲觀(guān)起伏更多是圍繞biotech第一梯隊的項目，重磅交易也大多是由那些上市公司創(chuàng )造。
而在眼下這場(chǎng)轟轟烈烈的license out大潮中，新一代biotech正在接力。
2024年1月7日，舶望制藥向諾華授權了兩款臨床階段管線(xiàn)：
一項正在I/IIa期臨床的心血管項目的海外權利，和一項正在I期臨床的心血管項目的全球權利。此外，諾華還獲得了針對心血管疾病的最多額外2個(gè)靶點(diǎn)化合物的選擇權。
基于合作，舶望制藥將從諾華獲得1.85億美元的首付款，潛在的期權和里程碑付款，以及商業(yè)銷(xiāo)售的分級版稅，交易總金額高達41.65億美元。
這筆交易總額，已經(jīng)闖進(jìn)中國藥企出海交易的TOP行列，但更值得關(guān)注的點(diǎn)是，年輕的公司與年輕的團隊。
舶望制藥則成立于2021年，是一家非常年輕的公司；CEO舒東旭，則是一位80后，出生于生于1984年。
或許，這也預示了一點(diǎn)，技術(shù)和格局變化催生了biotech新軍，而活下去、跑出來(lái)的biotech也將不斷重塑著(zhù)行業(yè)生態(tài)。
/ 03 /普方生物18億美金賣(mài)身，詮釋另一種價(jià)值創(chuàng )造
中國創(chuàng )新藥出海，不只有BD和NweCo，還包括賣(mài)身。
上半年，丹麥藥企Genmab，就以18億美元的高價(jià)并購普方生物。Genmab對普方生物的期望在于，通過(guò)雙方在產(chǎn)品管線(xiàn)和技術(shù)方面的互補，實(shí)現協(xié)同效應，增強整體的市場(chǎng)競爭力。
普方生物的核心管線(xiàn)為靶向FRα的ADC藥物Rina-S，正處于二期臨床階段，是目前的ADC熱門(mén)。
再加上其核心技術(shù)平臺能夠開(kāi)發(fā)親水性連接子，通過(guò)引入親水性分子片段增強藥物的親水特性。這一創(chuàng )新可以顯著(zhù)提高親脂性有效載荷（如exatecan、MMAE）與抗體的兼容性，改善ADC的理化特性，增加成藥性，并通過(guò)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性帶來(lái)更好的體內有效性和安全性，從而拓展潛在的治療窗口。
因此，普方生物抓住了機會(huì )，成為第一家賣(mài)身的ADC藥企，也創(chuàng )下了國內生物技術(shù)公司被并購的新紀錄。
從行業(yè)生態(tài)來(lái)說(shuō)，締造賣(mài)身新紀錄的普方生物，首發(fā)管線(xiàn)僅僅處于二期臨床階段，也詮釋了biotech的另一種退出路徑。畢竟，不管從估值還是股東的回報方面，這筆交易都非常可觀(guān)。
從海外來(lái)看，賣(mài)身是biotech的常規退出方式之一。或許，未來(lái)我們還將見(jiàn)證國內biotech，打破普方生物創(chuàng )造的賣(mài)身記錄。
/ 04 /同潤生物TCE出海，創(chuàng )造首付款紀錄背后
創(chuàng )新藥出海，首付款是常被關(guān)注的數字。畢竟，這代表了引進(jìn)方對于資產(chǎn)的認可程度。2024年，首付款紀錄創(chuàng )造者是同潤生物。
8月9日，默沙東與同潤生物宣布達成一項最終協(xié)議，默沙東通過(guò)子公司收購同潤生物臨床階段的新型CD3xCD19雙抗CN201。
這起交易的首付款為7億美金，僅次于當初BMS與百利天恒關(guān)于雙抗ADC的合作。
這也并不意外，TCE在自免市場(chǎng)的潛力，被越來(lái)越多的藥企看見(jiàn)。
B細胞驅動(dòng)的免疫異常是多種自免疾病的核心發(fā)病機制，包括神經(jīng)免疫（多發(fā)性硬化MS、重癥肌無(wú)力gMG）、風(fēng)濕免疫（SLE、干燥綜合征等）和腎病（狼瘡腎炎）等多種疾病。
TCE的機制，理論上也能夠通過(guò)深度清除B細胞，來(lái)為這些患者帶來(lái)獲益。并且，一些初步的探索，也是證明了潛力。也正因此，2024年的TCE自免管線(xiàn)尤其熱鬧，而同潤生物成功踩中了風(fēng)口。
但這筆交易的關(guān)注點(diǎn)，除了首付款，更重要的是領(lǐng)域本身。從ADC到TCE，全球熱門(mén)資產(chǎn)的方向總是在不斷變化，但中國創(chuàng )新藥企總能位居中心，充分詮釋了中國創(chuàng )新藥的豐富程度，也有理由讓我們對未來(lái)抱有更高的期待。
/ 05 /亞盛醫藥一石三鳥(niǎo)，把對手變?yōu)殛犛?/strong>
出海不只是為了獲得交易額本身，更重要的是考慮如何將藥物的商業(yè)價(jià)值最大化。這一點(diǎn)，亞盛醫藥在2024年給了我們一個(gè)不錯的參考。
6月14日，亞盛醫藥宣布與武田制藥簽署了一項獨家選擇權協(xié)議，雙方就第三代BCR-ABL TKI藥物耐立克達成了獨家許可協(xié)議。
一旦該選擇權被行使，武田制藥將獲得耐立克在全球（中國地區除外）的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權利許可。為此，武田制藥需要支付：
1億美元的選擇權付款，以及在行使選擇權時(shí)最高可達12億美元的額外費用和潛在的里程碑付款，還有基于年度銷(xiāo)售額的雙位數比例特許權使用費。
總計13億美元的金額，創(chuàng )下了國產(chǎn)小分子藥物對外BD的新紀錄。但更大的看點(diǎn)在于，在巧妙的策略運作下，BD能夠實(shí)現一石三鳥(niǎo)的效果。
它不僅提升了公司的財務(wù)狀況，徹底解決了關(guān)于現金流的問(wèn)題；又帶來(lái)了大藥廠(chǎng)的背書(shū)，為公司未來(lái)創(chuàng )造更大價(jià)值打下了更扎實(shí)的基礎。
更重要的是，武田制藥在第三代BCR-ABL TKI領(lǐng)域是亞盛醫藥的直接競爭對手。此次合作推進(jìn)，相當于為耐立克減少了最直接的競爭對手；同時(shí)，武田制藥可能是世界上最能發(fā)揮耐立克價(jià)值的企業(yè)之一。
出海猶如下棋，落字本身不是看點(diǎn)，下一步看三步才是本事。
/ 06 /禮新雙抗32.88億美元出海，國產(chǎn)創(chuàng )新藥反向輸出內卷潮
國產(chǎn)創(chuàng )新藥反向輸出內卷潮。
11月14日，默沙東宣布，以5.88億美元的首付款，以及最高27億美元的里程碑款，買(mǎi)下來(lái)自中國的PD-1/VEGF雙抗LM-299。
這筆交易是2024年總額最高的單個(gè)分子交易之一，因此足以進(jìn)入中國創(chuàng )新藥十大出海行列。更重要的是，這給了我們一個(gè)觀(guān)察行業(yè)變遷的窗口。
就在默沙東官宣重磅交易的前一天，BioNTech宣布，基于PD-L1/VEGF雙抗PM8002的潛力，8億美元收購普米斯生物。
更早之前的8月份，宜明昂科與Instil Bio就PD-L1/VEGF雙抗IMM2510，及CTLA-4抗體IMM27M達成協(xié)議，交易總額超20.5億美元。
當交易越發(fā)火熱，入場(chǎng)的MNC越多，資產(chǎn)價(jià)格可能也會(huì )水漲船高。
典型如默沙東引進(jìn)禮新醫藥的LM-299，處于臨床1期的管線(xiàn)，首付款便高達5.88億美元，甚至高于當年Summit引進(jìn)AK112的首付款（5億美元）。
這也側面反應了一點(diǎn)，在康方生物的推動(dòng)下，PD-1/VEGF雙抗徹底被引爆了，甚至成為內卷賽道的海外樣本。2024年以來(lái)，多家海外biotech也是官宣全力押注PD-1/VEGF雙抗，甚至以改進(jìn)AK112為目標。
真是風(fēng)水輪流轉：以前都是我們抄國外的，現在是國外抄我們的。
/ 07 /海和藥物谷美替尼片在日本獲批，出海探索新嘗試
出海是技術(shù)，更是藝術(shù)，對出海的目的地選擇，可能也需要藥企做更多考慮和嘗試。
過(guò)去一年，在百濟神州替雷利珠的帶領(lǐng)下，國產(chǎn)創(chuàng )新藥涌向歐洲，包括復宏漢霖、齊魯制藥、基石藥業(yè)、億帆醫藥控股子公司億一生物、科興制藥、君實(shí)生物等國內藥企，都有產(chǎn)品在歐盟獲批上市。
但中國創(chuàng )新藥的詩(shī)和遠方，注定不只有歐美。
2024年6月24日，日本厚生勞動(dòng)省批準靶向c-MET激酶抑制劑谷美替尼片在日本上市，用于治療具有METex14跳變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
該批準最大的看點(diǎn)在于，谷美替尼是中國科學(xué)家和中國生物醫藥公司自主研發(fā)，第一個(gè)以中國生物醫藥企業(yè)為主體在日本申報獲批上市的創(chuàng )新藥，是中國創(chuàng )新藥走向世界的又一重要成果。
畢竟，從全球格局來(lái)看，日本可以說(shuō)是第三大創(chuàng )新藥市場(chǎng)，僅次于美國、歐洲之后。當然，中國創(chuàng )新藥如何在這個(gè)市場(chǎng)收獲更大的商業(yè)價(jià)值還有待探索，谷美替尼也是如此。但不管怎么說(shuō)，谷美替尼都打響了中國創(chuàng )新藥出海日本的第一槍。
/ 08 /百濟神州20億美元引進(jìn)SYH2039，中國創(chuàng )新藥出海不只是靠海外藥企
對于中國創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，最 具價(jià)值的方式仍是自主出海。但這絕非易事，核心原因在于，在全球建立自主研發(fā)和臨床團隊不僅需要時(shí)間的沉淀，更離不開(kāi)天量的資金投入。
也正因此，國內藥企主要借助海外企業(yè)的方式出海。而隨著(zhù)中國藥企的實(shí)力壯大，情況正在發(fā)生改變。
2024年12月13日，石藥集團與百濟神州就新型甲硫氨酸腺苷轉移酶2A（MAT2A）抑制劑SYH2039簽訂了全球獨家授權協(xié)議。
根據協(xié)議，石藥集團將收取總計1.5億美元的預付款，并有權收取最高1.35億美元的潛在開(kāi)發(fā)里程碑付款及最高15.5億美元的潛在銷(xiāo)售里程碑付款，此外還將根據該產(chǎn)品的年度銷(xiāo)售凈額計算分層銷(xiāo)售提成。
總額接近20億美元，這是最大的國內藥企合作，因為也足以進(jìn)入出海TOP行列。與此同時(shí)，引進(jìn)方是本土誕生的百濟神州，更是詮釋了中國創(chuàng )新藥出海，不再只是靠海外藥企。
/ 09 /信達生物子公司平臺化，自主出海新方式？
2024年，在自主出海層面，我們也能看到一些新探索。
例如，信達生物希望將其子公司Fortvita，打造成出海平臺，從而進(jìn)行自主出海的新嘗試。Fortvita與母公司獨立運營(yíng)，團隊相互獨立。
理論上，這一模式有幾個(gè)顯而易見(jiàn)的好處：
一方面，避免拖累母公司。在這種模式下，母公司可以根據自己的能力對子公司給予支持，同時(shí)還能通過(guò)子公司實(shí)現外部融資，不消耗國內業(yè)務(wù)資源。
另一方面，實(shí)現了風(fēng)險的分散。如果通過(guò)子公司對外融資的方式推進(jìn)，在一定程度上實(shí)現了母公司出海風(fēng)險的轉移。即便出海不利，也不會(huì )消耗母公司的資源。
與此同時(shí)，母公司還能獲益最大化。
獲益從兩個(gè)層面得到體現，其一，子公司股權的價(jià)值。隨著(zhù)子公司融資的推進(jìn)，估值必然會(huì )有所增加。換句話(huà)說(shuō)，這些資產(chǎn)的價(jià)值會(huì )從過(guò)去的“不被看見(jiàn)”，到如今的“預期出現”；
其二，不管如何稀釋?zhuān)腹救詴?huì )占據出海平臺的絕 對控股權，持股比例會(huì )遠遠高于NewCo，因此如果管線(xiàn)最終在海外上市，該模式產(chǎn)生的效益會(huì )大于NewCo，更不用說(shuō)是BD。
當然，上述情況只是理想狀態(tài)，要想打好這張牌并不容易。
因為這一模式下，出海平臺不管是管線(xiàn)還是海外團隊，都處于“有待驗證”狀態(tài)，如何讓更多資本愿意相信你，和你站在一起啟動(dòng)這個(gè)項目，是一個(gè)問(wèn)題。如果最終未能收獲金主的信任，那么上述暢想，也只會(huì )是暢想而已。
某種程度上，這一模式極其考驗企業(yè)和管理層的個(gè)人魅力。接下來(lái)，信達生物能否成功將該模式順利推進(jìn)并有所結果，仍是一個(gè)需要觀(guān)察的話(huà)題。
/ 10 /國產(chǎn)PD-1集體加速，加速歐洲淘金歷程
在十大出海案例中，還有一個(gè)特殊的群體，那就是國產(chǎn)PD-1。
在屢受FDA打擊后，越來(lái)越多PD-1轉戰歐洲并獲批上市。2024年以來(lái)，包括復宏漢霖、齊魯基石藥業(yè)、君實(shí)生物等國內藥企，都有產(chǎn)品在歐盟獲批上市。
這些先驅們，也帶來(lái)了極為寶貴的經(jīng)驗。
一方面，像特瑞普利單抗這樣申報的鼻咽癌小適應癥，可以通過(guò)中國的臨床數據申報上市；另一方面，包括肺癌等大適應癥，在臨床對照組為非標準療法的情況下，也有獲批的可能性。
斯魯利單抗申報小細胞肺癌適應癥的支持性研究是Astrum-005，其對照組是化療，最終，斯魯利單抗在總生存率上擊敗了單獨化療（中位數15.4對10.9個(gè)月，HR=0.63，p<0.001）。
不過(guò)，歐洲目前一線(xiàn)SCLC的標準治療方案是Imfinzi加化療或Tecentriq加化療。目前，CHMP給出積極意見(jiàn)，斯魯利單抗獲批在即，意味著(zhù)EMA并沒(méi)有要求斯魯利重新開(kāi)展頭對頭臨床試驗。
這也表明歐盟監管機構的態(tài)度，比美國FDA更開(kāi)放。這也為藥企帶來(lái)新的淘金機會(huì )。無(wú)論如何，歐洲是世界上第二大的創(chuàng )新藥市場(chǎng)，國內企業(yè)不能錯過(guò)這一機會(huì )。
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