新年伊始，信達生物帶來(lái)首個(gè)出海喜訊。

       近日，信達生物與羅氏就新一代DLL3抗體偶聯(lián)藥物達成全球獨家合作與許可協(xié)議。信達生物將IBI3009的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權益授予羅氏，雙方將共同負責該ADC候選藥物的早期開(kāi)發(fā)，后續臨床開(kāi)發(fā)將由羅氏負責。信達生物將獲得10.8億美元的交易總額（包括8000萬(wàn)美元首付款和最高達10億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及銷(xiāo)售提成）。

       就在前幾日，恒瑞醫藥也就DLL3 ADC藥物達成了一筆授權合作。恒瑞醫藥將SHR-4849的海外權益以超10億美元的總額授權給美國IDEAYA Biosciences公司。

       DLL3是備受矚目的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，它在多種實(shí)體瘤中表達，尤其在80%的小細胞肺癌（SCLC）患者中高表達，而在正常組織中少量表達甚至不表達，這為靶向治療提供了較好的解決方案。近幾年來(lái)，圍繞DLL3靶點(diǎn)的BD交易逐漸升溫，其中不乏默沙東、諾華等這樣的制藥大廠(chǎng)重金出手進(jìn)行戰略布局。DLL3藥物研發(fā)熱情持續升溫。

       01 潛在同類(lèi)最佳

       信達生物表示，此次與羅氏達成合作伙伴關(guān)系，是依托羅氏在A(yíng)DC領(lǐng)域的創(chuàng )新，來(lái)推進(jìn)IBI3009在小細胞肺癌治療領(lǐng)域的研發(fā)，為全球SCLC患者提供新的治療選擇，信達生物官網(wǎng)稱(chēng)IBI3009是一款潛在同類(lèi)最佳的DLL3 ADC候選藥物。

       IBI3009是基于信達生物專(zhuān)有的新型拓撲異構酶I抑制劑（TOPO1i）平臺設計開(kāi)發(fā)。臨床前數據顯示，IBI3009在多個(gè)腫瘤負荷小鼠模型（尤其在化療耐藥腫瘤類(lèi)型）中展現出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，并具有良好的安全性特征。

       2024年12月13日，信達生物在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上注冊了IBI3009治療小細胞肺癌、其他神經(jīng)內分泌瘤的一期臨床試驗。根據注冊信息，探索腫瘤DLL3、SLFN11表達水平與療效之間的關(guān)系。參考公開(kāi)資料，根據SWOG S1929研究的患者基線(xiàn)數據，SLFN11在ES-SCLC患者中陽(yáng)性率約為79%。SCLC患者中SCLC-A亞型最多，存在SLFN11的雙峰表達，DLL3也在SCLC-A中表達最高，可以作為候選治療靶點(diǎn)。因此，信達選擇SLFN11作為biomarker。

       目前IBI3009已在澳大利亞、中國和美國獲得臨床申請（IND）批準，并于2024年12月完成一期臨床研究首例患者給藥。

       根據信達生物官網(wǎng)，公司還布局了DLL3/CD3雙抗IBI115。

       02 新治療途徑

       小細胞肺癌是一種侵襲性、高級別的神經(jīng)內分泌癌，每年占肺癌診斷13%–15%。小細胞肺癌患者預后較差，5年生存率從局限性疾病的27%到轉移性疾病的3%不等。針對局限期SCLC，目前還是以手術(shù)切除、輔助放療、輔助化療作為常見(jiàn)療法。針對廣泛期SCLC，免疫治療聯(lián)用化療方案是一線(xiàn)標準療法；二線(xiàn)治療將伊立替康、蘆比替定等化療方案作為標準療法。

       DLL3是Notch配體家族成員之一，在胚胎發(fā)育、神經(jīng)系統發(fā)育以及細胞分化等過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要的調控作用。在腫瘤領(lǐng)域，DLL3在多種實(shí)體瘤中高度表達，特別在約80%的小細胞肺癌、黑色素瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、小細胞膀胱癌等神經(jīng)內分泌來(lái)源的腫瘤細胞表面高度表達，且會(huì )被運輸到細胞膜上，這使得該靶點(diǎn)成為一個(gè)理想的腫瘤治療靶點(diǎn)。

       目前已有多款DLL3靶向藥物進(jìn)入臨床研究階段，適應癥主要是小細胞肺癌和其他神經(jīng)內分泌腫瘤。藥物類(lèi)型上包括雙抗/三抗、ADC等療法。臨床進(jìn)展最快的是安進(jìn)公司的CD3/DLL3雙特異性抗體Tarlatamab，已經(jīng)獲批上市；其余管線(xiàn)均在臨床二期及之前。勃林格殷格翰的CD3/DLL3雙抗、默沙東的CD3/DLL3/Albumin三抗、澤璟制藥的CD3/DLL3/DLL3三抗進(jìn)度較快。DLL3 ADC進(jìn)度較快的有再鼎醫藥、張江生物、信達生物與百利天恒的產(chǎn)品，均已進(jìn)入一期臨床。

圖1 部分DLL3靶向藥物研發(fā)進(jìn)展

圖片來(lái)源：開(kāi)源證券

       1、安進(jìn)Tarlatamab

       Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的潛在first-in-class雙特異性T細胞銜接蛋白（BiTE），于2024年5月獲FDA加速批準，用于治療在鉑類(lèi)化療期間或之后病情進(jìn)展的廣泛期SCLC，這也是目前首個(gè)獲批用于治療SCLC的DLL3靶向TCE雙抗。

       支持Tarlatamab獲批的關(guān)鍵性臨床二期DeLLphi-301研究數據顯示，Tarlatamab展現了卓越的治療成效：近40%的試驗參與者腫瘤顯著(zhù)縮小乃至完全消失即40%的客觀(guān)緩解率（ORR），且平均緩解維持時(shí)間長(cháng)達9.7個(gè)月。后來(lái)在2024年9月更新的DeLLphi-301研究結果中：接受Tarlatamab治療后，共有72%的患者腫瘤出現縮小；疾病控制率（DCR）為70%。

       Tarlatamab展示的關(guān)鍵臨床數據及獲批上市為小細胞肺癌患者帶來(lái)了重要的治療突破，特別是在傳統療法無(wú)效的情況下，為患者提供了新的治療選擇和希望。

       2、再鼎醫藥ZL-1310

       再鼎醫藥的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候選藥物，該藥物采用拓撲異構酶I抑制劑喜樹(shù)堿衍生物作為毒素，并選擇蛋白酶可裂解三肽作為連接子，DAR值為8。該產(chǎn)品最早由宜聯(lián)生物研發(fā)，2023年4月再鼎醫藥與宜聯(lián)生物達成戰略合作，獲得ZL-1310后續全球所有的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化權益，目前該產(chǎn)品已進(jìn)入臨床一期階段。

       在2024ENA大會(huì )上，再鼎醫藥口頭報道了ZL-1310全球1a期臨床最新數據。此次臨床試驗包括25位患者的研究結果，其中19位患者的腫瘤結果可評估。有效性方面，至少接受過(guò)一次治療后評估的患者ORR為74%（95%CI,48.8,90.9）；ZL-1310在所有劑量水平上均表現出抗腫瘤活性；DLL3 H-Score評分大于5（范圍：5至260）的患者均表現出腫瘤緩解。安全性方面，ZL-1310在所有劑量水平下均具有良好的耐受性，大多數治療出現的不良事件（TEAE）為1級或2級，3級及以上TRAE約20%，在2.4mg/kg劑量組下觀(guān)察到劑量限制性毒性（DLT）。

       再鼎醫藥計劃將ZL-1310推進(jìn)一線(xiàn)/二線(xiàn)SCLC以及其他DLL3高表達腫瘤的臨床試驗。ZL-1310聯(lián)合鉑類(lèi)藥物與阿替利珠單抗治療一線(xiàn)SCLC預計于2025年進(jìn)入劑量遞增臨床試驗階段。

       3、澤璟制藥ZG006

       注射用ZG006是澤璟制藥及其子公司Gensun Biopharma通過(guò)其雙/多特異性抗體研發(fā)平臺開(kāi)發(fā)的一種針對CD3及兩個(gè)不同DLL3表位的三特異性抗體。該產(chǎn)品已經(jīng)獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定。ZG006是全球第一個(gè)針對DLL3表達腫瘤的三特異性抗體（CD3×DLL3×DLL3），是全球同類(lèi)首 創(chuàng )分子形式。ZG006的抗DLL3端與腫瘤細胞表面不同DLL3表位相結合，抗CD3端結合T細胞。ZG006目前國內處于三線(xiàn)SCLC的臨床二期，美國已于2023年4月獲批IND。

       澤璟制藥正在開(kāi)展ZG006在晚期小細胞肺癌或神經(jīng)內分泌癌患者中的耐受性、安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)的劑量遞增和多隊列擴展的1/2期臨床研究，初步研究數據顯示，在21例療效可評估的小細胞肺癌受試者中，7例獲得部分緩解（PR），5例疾病穩定（SD）且其中4例為縮小的SD。在接受ZG006 10 mg及更高劑量的9例SCLC受試者中，ORR約66.7%，DCR約8.9%。ZG006安全性整體優(yōu)異，24例受試者中絕大多數治療相關(guān)不良事件的嚴重程度為1級或2級。最常見(jiàn)的TRAE為發(fā)熱、貧血和CRS，其中三級CRS僅1例。

       03 重磅BD交易頻出

       從BD來(lái)看，DLL3領(lǐng)域重磅BD交易頻出，制藥大廠(chǎng)紛紛出手重金購買(mǎi)相關(guān)資產(chǎn)。據不完全統計，自2023年11月至今，就有8筆相關(guān)交易，其中超過(guò)10億美元交易額的接近一半。默沙東、諾華、羅氏等MNC加速布局。

       ● 為縮小與跨國藥企的差距，“創(chuàng )新藥一哥”百濟神州很早便布局DLL3領(lǐng)域，2019年百濟神州與安進(jìn)公司達成合作，通過(guò)license-in的方式引進(jìn)了安進(jìn)公司Tarlatamab。目前該藥物在中國已經(jīng)展開(kāi)臨床三期研究。

       ● 2016年，艾伯維以58億美元的價(jià)格收購S(chǎng)temcentrx管線(xiàn)中當時(shí)還處于二期臨床的DLL3 ADC產(chǎn)品Rova-T，創(chuàng )下DLL3領(lǐng)域最大BD交易。該產(chǎn)品是最早進(jìn)入臨床的DLL3靶向藥物，艾伯維公布的早期臨床研究數據顯示Rova-T總應答率只有18%，中位生存時(shí)間僅為5.8個(gè)月，比SCLC標準治療方案僅多了1個(gè)月。在之后的臨床研究中，Rova-T依然未能達到預期的治療效果。于是艾伯維宣布停止所有Rova-T的開(kāi)發(fā)。

       ● 諾華加速布局DLL3領(lǐng)域，分別以11.1億美元與17.5億美元總交易額引進(jìn)傳奇生物的DLL3 CAR-T與Mariana Oncology的DLL3靶向肽核藥，持續布局DLL3領(lǐng)域相關(guān)產(chǎn)品。

       ● 默沙東在2024年1月以6.8億美元的總股本價(jià)值收購Harpoon Therapeutics，本次收購的主要目的是將一款DLL3/CD3/Albumin三抗HPN328收入囊中。HPN328對患有前列腺神經(jīng)內分泌腫瘤和其他神經(jīng)內分泌腫瘤的患者的1/2期研究數據顯示，在劑量?jì)?yōu)化組的療效可評估患者中，SCLC中確認的ORR為50%(12/24)，其中1例完全緩解(CR)。

表1 DLL3領(lǐng)域重磅BD交易（單位：億美元）

數據來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)數據整理注：數據截至2025年1月2日

       04 結語(yǔ)

       DLL3是腫瘤治療領(lǐng)域備受矚目的靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)在小細胞肺癌等腫瘤細胞表面高度集中，為靶向治療提供可能。雖然艾伯維首個(gè)DLL3 ADC藥物Rova-T研發(fā)失敗，但是峰回路轉2024年安進(jìn)的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab獲批上市，再鼎醫藥的DLL3 ADC也初顯鋒芒，澤璟制藥的CD3/DLL3/DLL3三抗早期研發(fā)數據療效優(yōu)異，信達生物和恒瑞醫藥的相關(guān)產(chǎn)品授權出海有望實(shí)現快速開(kāi)發(fā)，DLL3靶向藥物研發(fā)持續升溫，有望為腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇。

       參考資料：

       1、各公司官網(wǎng)

       2、中信建投

       3、開(kāi)源證券