從合作金額來(lái)看，2024年國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易TOP10總金額比2023年高出49億美元，2024年潛在總金額為277億美元；國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易額也在逐年水漲船高，2023年第十名為康諾亞/樂(lè )普生物和阿斯利康簽訂的11.88億美元合同，而今年第十名則為并列，分別為亞盛醫藥和同潤生物的13億美元的合作交易額。
表1 2024年國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易TOP10
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從治療藥物領(lǐng)域來(lái)看，2024年國產(chǎn)創(chuàng )新藥License out交易在不同治療領(lǐng)域呈現出多樣化的分布情況，ADC藥和GLP-1是這兩年交易的熱門(mén)領(lǐng)域，恒瑞醫藥與Hercules就GLP-1類(lèi)藥物簽訂的60億美元合同，拿下了今年的國產(chǎn)創(chuàng )新藥License out交易榜桂冠；不過(guò)ADC藥較去年比重下降了，2023年的ADC藥項目占據半壁江山，其中百利天恒以一筆與百時(shí)美施貴寶84億美元的合作登頂，是到目前為止所有國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易沒(méi)有逾越的一座高山。另外雙抗、單抗、小核酸藥等在2024年也有多筆交易達成。
從買(mǎi)方來(lái)看，諾華和默沙東頻頻來(lái)中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)“淘金”。2024年，諾華在中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)先后進(jìn)行了三筆交易，分別涉及腫瘤、心血管以及腎病等治療領(lǐng)域，合作總金額已超過(guò)50億美元；默沙東對國產(chǎn)創(chuàng )新藥青睞有加，為了豐富和強化自己的管線(xiàn)，聚焦中國GLP-1和雙抗市場(chǎng)，在中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)先后進(jìn)行了多筆交易，并以一己之力貢獻了2024年國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易TOP10中的三個(gè)名額。
恒瑞奪得第一
恒瑞醫藥此次交易背后是國際化戰略重大轉型。早期雙艾組合出海遇到困難，使其認識到自主出海有諸多挑戰，如高昂研發(fā)成本、復雜國際法規及市場(chǎng)準入不確定性等。于是，恒瑞醫藥調整策略，從自主出海轉向開(kāi)放合作，探索NewCo模式，與多家頂尖投資基金合作，為長(cháng)期發(fā)展開(kāi)辟新道路。
此次，恒瑞醫藥的license out交易合作方系美國Hercules公司。恒瑞醫藥將其擁有自主知識產(chǎn)權的GLP-1類(lèi)創(chuàng )新藥HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在大中華區以外的全球范圍內進(jìn)行開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化的獨家權利予以有償許可轉讓給對方。
從交易總額構成維度審視，首付款與近期里程碑付款總計達1.1億美元，臨床開(kāi)發(fā)及監管里程碑款累計上限為2億美元，銷(xiāo)售里程碑款累計上限57.25億美元，授權總額合計超過(guò)60億美元。此外，作為對外許可交易對價(jià)的組成部分，恒瑞還將獲取美國Hercules公司19.9%的股權，此交易模式使恒瑞得以參與合作公司的決策流程，同時(shí)享有分紅等收益權益。
上述三款創(chuàng )新藥各具獨特性。HRS-7535屬于新型小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，可應用于2型糖尿病治療與減重，當前全球范圍內尚無(wú)口服小分子GLP-1激動(dòng)劑獲批上市，該藥在國內的最高研發(fā)進(jìn)程處于Ⅱ期臨床階段。HRS9531為靶向抑胃肽受體（GIPR）和GLP-1雙激動(dòng)劑，適用于2型糖尿病治療與減重，其同靶點(diǎn)藥物禮來(lái)的替爾泊肽于2022年獲FDA批準上市，2023年全球銷(xiāo)售額突破50億美元。HRS-4729為新一代腸促胰島素產(chǎn)品，能夠在保護胰島的同時(shí)提升胰島素分泌水平，預期可達成更佳的減重效果并治療代謝功能障礙相關(guān)疾病，現階段全球范圍內亦無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市。
就應用前景而言，鑒于全球糖尿病與肥胖等代謝性疾病患者數量呈持續增長(cháng)態(tài)勢，對于安全且有效的治療藥物的需求極為迫切。恒瑞的這三款GLP-1類(lèi)創(chuàng )新藥有望憑借其獨特的作用機制與治療優(yōu)勢，進(jìn)一步拓寬海外市場(chǎng)。
小核酸藥物“雙龍”出海
2024年，國產(chǎn)小核酸藥物的license out交易比往年熱鬧了不少，小核酸藥物作為一種新型治療方式，相較于傳統的小分子藥物及抗體藥物，其獨特之處在于能夠從疾病的根源進(jìn)行干預，達到既緩解癥狀又根治病因的雙重功效。在研發(fā)過(guò)程中，小核酸藥物展現出快速篩選靶點(diǎn)、高效治療、低毒性、高度特異性以及高研發(fā)成功率等諸多優(yōu)勢。隨著(zhù)全球小核酸藥物市場(chǎng)的快速增長(cháng)，國產(chǎn)小核酸藥物的市場(chǎng)規模也在不斷擴大。小核酸藥物的研發(fā)項目數量顯著(zhù)增加，多家本土企業(yè)積極布局，包括瑞博生物、圣諾醫藥、海昶生物等公司在短鏈小核酸藥物領(lǐng)域有突出表現，研發(fā)項目主要聚焦心血管系統疾病、肝病等慢性疾病。
瑞博生物是中國小核酸藥物研發(fā)先鋒，在siRNA藥物領(lǐng)域經(jīng)驗多，打造出RIBO-GalSTAR?技術(shù)平臺，能精準治病。現有8款小核酸藥物進(jìn)入臨床階段，研發(fā)管線(xiàn)涉及多領(lǐng)域，5款基于RIBO-GalSTARTM平臺，該平臺肝靶向特異、高效長(cháng)效。肝病領(lǐng)域，RBD1016乙肝、丙肝適應癥分別進(jìn)入全球臨床2期、1期，RBD1007藥物適應癥已到臨床3期。基于瑞博生物上述豐富的產(chǎn)品管線(xiàn)，勃林格殷格翰與瑞博生物就治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng )新療法達成的合作，潛在合作金額也達到了20億美元。
舶望制藥成立時(shí)間雖較短，但其于技術(shù)及研發(fā)層面展現出強勁實(shí)力，專(zhuān)注于siRNA藥物開(kāi)發(fā)工作，并成功構建多個(gè)先進(jìn)技術(shù)平臺。在心血管領(lǐng)域，BW-01與BW-02兩款藥物已進(jìn)入臨床階段，此兩款藥物極有可能系授權予諾華之核心產(chǎn)品，分別針對血脂異常與高血壓病癥開(kāi)展治療，此次諾華正就多款心血管siRNA藥物與舶望制藥達成潛在總金額高達41.65億美元的合作，也是讓國產(chǎn)小核酸藥license out交易推向了新的高度。
默沙東多次“掃貨”中國創(chuàng )新藥
近年來(lái)，中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展，涌現出眾多具有全球競爭力的創(chuàng )新藥。以康方生物的新藥依沃西單抗（AK112）為例，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112在頭對頭III期研究中戰勝了默沙東的PD-1帕博利珠單抗（俗稱(chēng)“K藥”），顯示了雙抗藥物的巨大潛力。這一結果促使默沙東等MNC更加關(guān)注中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)的雙抗。
8月9日，默沙東與同潤生物達成BD交易，以7億美元首付款拿下CN201全球權益，它是雙抗藥物，處于1期和1b/2期臨床試驗階段，擬治B細胞相關(guān)疾病等，默沙東將評估其表現與潛力。11月14日，默沙東獲禮新醫藥LM-299全球獨家許可，禮新醫藥將獲首付款及最高27億美元里程碑付款，LM-299采用差異化設計，目前1期臨床試驗在中國招募受試者。在產(chǎn)品線(xiàn)補充方面，默沙東其原有產(chǎn)品線(xiàn)面臨專(zhuān)利到期等壓力，購買(mǎi)中國創(chuàng )新藥可補充產(chǎn)品線(xiàn)，應對競爭，于是12月18日，翰森制藥與默沙東就小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HS-10535簽署合作協(xié)議，翰森制藥獲首付款等，合作潛在最高總金額超20億美元，HS-10535處于臨床前階段，適應癥與減重等相關(guān)。這次20億美元合作也讓翰森制藥與默沙東的交易“壓哨”進(jìn)入國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易TOP10。
默沙東為代表的MNC多次“掃貨”中國創(chuàng )新藥，是跨國藥企與中國創(chuàng )新藥企業(yè)合作的一個(gè)縮影，同時(shí)也反映出眾多國產(chǎn)創(chuàng )新藥是貨真價(jià)實(shí)的好產(chǎn)品。
結語(yǔ)
2024年國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易已經(jīng)接近尾聲，但國產(chǎn)創(chuàng )新藥新的license out征程又將開(kāi)啟。盡管出海并不總是一帆風(fēng)順，前路征途漫漫，借用李白的詩(shī)“長(cháng)風(fēng)破浪會(huì )有時(shí)，直掛云帆濟滄海”，期待國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易刷新新的紀錄并在國際舞臺大放異彩。
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