近日，禮來(lái)宣布FDA已批準Zepbound（tirzepatide）治療肥胖人群的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的新適應癥。在使用Zepbound的同時(shí)，應減少熱量飲食并增加體育鍛煉。
OSA適應癥的獲批，讓禮來(lái)在與目前最強勁的對手諾和諾德的競爭中又添了一塊重磅籌碼。
拿下首個(gè)
Obstructive sleep apnea(OSA)，阻塞性睡眠呼吸暫停癥，是睡眠狀態(tài)下反復出現呼吸暫停和（或）低通氣等現象的呼吸性疾病。在睡眠期間，喉嚨和舌頭肌肉放松，導致氣道阻塞，空氣流通受阻造成呼吸暫停或減弱。OSA多發(fā)于肥胖及中老年人群，可引發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心律失常、糖尿病等并發(fā)癥。臨床可表現為打鼾、鼾聲大，夜間有窒息感或憋醒，嚴重者出現認知功能下降、行為異常。
根據弗若斯特沙利文的數據，按2012年美國睡眠醫學(xué)會(huì )判斷標準，從2020年至2025年，預計全球30-69歲OSA患病人數將從10.7億人增長(cháng)至11.6億人左右。中國OSA患病率最高，預計到2025年中國OSA患病人數將達到2.1億人。
據相關(guān)測算，2021年全球OSA藥物市場(chǎng)規模達到92億美元（約合人民幣670億元），2022—2028年復合增長(cháng)率預計達4%。然而，在過(guò)去的40年里，這種疾病的治療幾乎沒(méi)有明顯的進(jìn)展，仍主要依靠非藥物的干預治療，例如許多患者需要在睡眠中使用氣道正壓通氣裝置（PAP）來(lái)維持通氣，但這種治療效果很有限，而且許多患者難以適應佩戴帶來(lái)的不適。替爾泊肽是首個(gè)獲得FDA批準用于直接治療OSA的藥物，打破了該疾病長(cháng)期無(wú)明確適應癥藥物獲批的困境，標志著(zhù)OSA治療將步入新時(shí)代。
野心不止于此
替爾泊肽作為全球首 款上市的GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑，目前已經(jīng)獲批降糖和減重適應癥。從全球銷(xiāo)售數據看，今年前三季度，減重版替爾泊肽（Zepound）收入30.18億美元，降糖版（Mounjaro）收入80.1億美元，兩者合計貢獻了110.28億美元營(yíng)收，占禮來(lái)前三季度總收入的34%左右。
截至目前，替爾泊肽治療領(lǐng)域已擴展為內分泌與代謝疾病、呼吸系統疾病等，除了降糖、減重和“新鮮出爐”的OSA適應癥，替爾泊肽的下一個(gè)掘金地選擇了心血管領(lǐng)域尚未攻克的堡壘：心力衰竭。今年11月，禮來(lái)向全球監管機構遞交替爾泊肽治療射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的適應癥上市申請。
此次上市申請，基于SUMMIT（替爾泊肽對HFpEF合并肥胖患者的研究）III期臨床研究取得了積極結果。研究結果顯示，與安慰劑相比，替爾泊肽降低心力衰竭事件的風(fēng)險達38%，降低由于心力衰竭而住院的風(fēng)險達56%。此外，替爾泊肽的KCCQ-CSS（用于評估與心力衰竭相關(guān)的癥狀和身體功能受限）問(wèn)卷評分改善了近25分，而安慰劑組的改善僅為15分。目前，射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者面臨嚴重的癥狀負擔和功能障礙，而肥胖是推動(dòng)HFpEF進(jìn)展的主要因素之一。盡管現有的心衰藥物對HFpEF患者具有一定效果，但總體療效有限，且鮮有針對肥胖的治療策略，替爾泊肽極具潛力填補這一空白。
除此之外，替爾泊肽在研適應癥還包括斑塊狀銀屑病（PSO）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、慢性腎臟病(CKD)和肥胖患者發(fā)病率和死亡率(MMO)等，已經(jīng)開(kāi)展臨床研究數量超過(guò)140個(gè)。
替爾泊肽臨床適應癥情況表
圖片來(lái)源：肽研社
隨著(zhù)使用人群不斷擴大，GLP-1減重藥物存在的巨大缺陷也逐漸暴露。數據顯示，司美格魯肽受試者減掉的體重中近40%為肌肉，而肌肉減少會(huì )增加患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險，替爾泊肽也難以避免這一問(wèn)題，因此開(kāi)發(fā)更優(yōu)的“減脂增肌”組合療法迫在眉睫。基于此，禮來(lái)早早地便押注了biotech初創(chuàng )公司BioAge，其首選候選藥物是一款小分子、口服的Apelin受體激動(dòng)劑—Azelaprag，之前與禮來(lái)的替爾泊肽進(jìn)行聯(lián)合治療肥胖的2期臨床試驗。
然而天有不測風(fēng)云，僅在IPO三個(gè)月后，今年12月6日，BioAge宣布公司已決定停止針對其Azelaprag作為單一療法和與替爾泊肽聯(lián)合使用的STRIDES 2期研究。究其原因在于，STRIDES 2期研究招募的204名受試者里，有11人出現了轉氨酶升高的情況。它們出現在A(yíng)zelaprag治療組，以及Azelaprag+替爾泊肽的聯(lián)合療法組中。但在僅使用替爾泊肽的對照組中，卻沒(méi)有出現轉氨酶升高的情況。這也意味著(zhù)Azelaprag的安全性出現了嚴重的問(wèn)題，也宣告禮來(lái)“減脂增肌”的廣泛落子隕落一顆。
值得慶幸的是，禮來(lái)目前布局或合作的“減脂增肌”方向的分子，除了BioAge Labs的Azelaprag之外，還有去年以19.25億美元收購的Versanis公司Bimagrumab和剛剛開(kāi)展臨床合作的來(lái)凱醫藥LAE102，這兩款藥物有一個(gè)共同點(diǎn)：均作用于A(yíng)ctRII靶點(diǎn)。ActRII不僅存在于肌肉細胞中，也在脂肪細胞中發(fā)揮重要作用。通過(guò)ActRII受體發(fā)出的信號會(huì )導致脂肪堆積和肌肉萎縮，因此阻斷這一信號通路既能減少脂肪積累，又能促進(jìn)肌肉生長(cháng)。因此，當禮來(lái)將目光聚焦于能夠與替爾泊肽形成互補的產(chǎn)品線(xiàn)上時(shí)，而能夠起到增肌減脂作用的ActRII抗體無(wú)疑是其重點(diǎn)考慮對象。
Bimagrumab是一款ActRIIA/B雙靶點(diǎn)抗體，今年10月禮來(lái)正式啟動(dòng)了Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗。與同時(shí)靶向ActRIIA/B的Bimagrumab不同之處在于，LAE102一款是僅對ActRIIA有抑制作用的單靶點(diǎn)抗體。在減脂增肌這個(gè)方向，相比于同時(shí)抑制ActRIIA和ActRIIB，單獨靶向ActRIIA或者ActRIIB是否是一個(gè)更優(yōu)的方案，其實(shí)暫時(shí)并沒(méi)有定論。禮來(lái)選擇做兩手準備同時(shí)押注ActRII單/雙靶點(diǎn)抗體，顯現出對該賽道志在必得的信心和確保萬(wàn)無(wú)一失的決心。
結語(yǔ)
據相關(guān)預測，替爾泊肽的銷(xiāo)售額將有望在2029年超越司美格魯肽，達到270億美元的預測銷(xiāo)售額。為了實(shí)現這一壯舉，禮來(lái)穩扎穩打不僅在減重適應癥上“下足功夫”提前布局下一代“減脂增肌”替爾泊肽組合療法，持續在這一優(yōu)勢領(lǐng)域加固自己的護城河，而且多項醞釀已久的跨治療領(lǐng)域適應癥也即將迎來(lái)密集收獲期。
參考來(lái)源
1.禮來(lái)官網(wǎng)
2.Spitz RW,Dankel SJ,Bell ZW,Wong V,Abe T,Kang M,Loenneke JP.Blocking the activin IIB receptor with Bimagrumab(BYM338)increases walking performance:A meta-analysis.Geriatr Gerontol Int.2021 Oct;21(10):939-943.
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