表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）是抗腫瘤領(lǐng)域的經(jīng)典靶點(diǎn)，針對該靶點(diǎn)，目前已有多款藥物上市，典型的如EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制劑），已上市三代藥物，第四代呼之欲出。隨著(zhù)耐藥現象出現，針對EGFR靶點(diǎn)藥物的研發(fā)也在不斷迭代。如今，該靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展如何？
EGFR-TKI迭代之戰
EGFR是一種跨膜蛋白，具有胞外配體結合區，跨膜區和胞內激酶區三個(gè)結構元件。正常生理狀態(tài)下，EGFR的激活表現為配體依賴(lài)型，EGFR與配體結合后，完成二聚化，調動(dòng)酪氨酸激酶結構域中的關(guān)鍵調節元件，激活下游信號通路，促進(jìn)細胞的生存、生長(cháng)和增殖。
當EGFR發(fā)生突變時(shí)，如過(guò)表達，細胞表面會(huì )出現過(guò)量受體，使細胞不受控制地生長(cháng)和分裂，誘導正常細胞逐漸轉化為癌細胞。另外，EGFR突變會(huì )導致受體的行為方式發(fā)生變化，導致受體持續將表皮生長(cháng)因子蛋白吸引到細胞表面，這同樣可促進(jìn)異常的細胞生長(cháng)。
目前抗EGFR藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。小分子TKI 通過(guò)與ATP競爭結合EGFR中的酪氨酸激酶結構域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導。
從2002年，吉非替尼作為第一款EGFR-TKI在日本獲批上市起，截至目前，市面上已有一代、二代及三代EGFR-TKI上市。一代代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，這些藥物與靶點(diǎn)的結合并不牢固，是可逆的。二代代表藥物主要有阿法替尼和達克替尼，特點(diǎn)是與 EGFR 靶點(diǎn)的結合是不可逆的，永久性地鎖住靶點(diǎn)。第一、二代EGFR-TKI雖然療效顯著(zhù)，但多數患者都會(huì )在1-2年內出現耐藥，為了克服耐藥性，三代橫空出世，其代表藥物主要有奧希替尼和阿美替尼。
但第三代靶向藥也不可避免的會(huì )產(chǎn)生耐藥，其耐藥原因主要為EGFR C797S耐藥突變。為了克服耐藥性，一部分藥企正在研發(fā)第四代，其中以BDTX-1535的數據最為亮眼。BDTX-1535由Black Diamond Therapeutics研發(fā)，在II期臨床試驗中，接受每日1次200mg BDTX-1535治療的EGFR突變型NSCLC患者有42%（8/19）實(shí)現了客觀(guān)緩解。
抗EGFR抗體藥物
與EGFR-TKI作用機制不同，抗EGFR單克隆抗體通過(guò)與EGFR的細胞外結構域結合來(lái)阻斷配體誘導的EGFR酪氨酸激酶活化，從而與配體競爭性結合。目前已上市的抗EGFR單克隆抗體藥物包括西妥昔單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗等，不過(guò)它們在NSCLC領(lǐng)域并未取得理想效果，研究人員開(kāi)始將注意力集中到抗EGFR雙抗的研發(fā)。
強生的Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃萬(wàn)妥單抗）是一款靶向EGFR和MET的全人源雙特異性抗體，已在美國、歐洲和全球其他市場(chǎng)獲批作為單一療法，用于治療具有EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）的局部晚期或轉移性NSCLC患者。2024年8月20日，強生再次宣布Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR-TKI Lazcluze（lazertinib，蘭澤替尼）獲FDA批準，用于一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性NSCLC患者，該方案是第一個(gè)與奧希替尼相比，顯示出更優(yōu)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的無(wú)化療方案。
EGFR ADC
靶向EGFR的ADC產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)歷時(shí)已久。2008年，雅培與Life Science Pharma達成一項合作協(xié)議，獲得了后者4款靶向EGFR產(chǎn)品的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化許可權益，其中便包括了兩款EGFR ADC：ABBV-321（Serclutamab talirine）和ABBV-414（Depatuxizumab mafodotin，ABT-414），這兩款藥物后來(lái)被艾伯維收入囊中，但是研發(fā)進(jìn)展并不順利，后續相繼折戟。
目前，布局EGFR ADC賽道的多為國內公司。進(jìn)度靠前的有樂(lè )普生物的維貝柯妥塔單抗（MRG003），這是一款靶向EGFR的ADC藥物，目前已在國內申報上市。另外，MRG003與PD-1抑制劑普特利單抗的聯(lián)合治療也取得了積極進(jìn)展。
百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1，目前已在六大瘤種中開(kāi)展了III期研究，包括EGFR突變型和野生型非小細胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、三陰性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌，盡管當前僅報出部分I期和小II期探索數據，但其大III期的布局迅猛之勢讓市場(chǎng)充滿(mǎn)期待。
百力司康開(kāi)發(fā)的靶向EGFR的ADC產(chǎn)品BB-1705，目前處于臨床II期階段。
EGFR Protac
對于EGFR-TKI耐藥難題，PROTAC或許是一個(gè)好的解決方案。它可以降解整個(gè)蛋白，而不僅僅是抑制酶活性，因此EGFR是一個(gè)理想的PROTAC靶標。
目前海思科的EGFR PROTAC藥物HSK40118和貝達藥業(yè)/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC藥物CFT8919，分別已獲藥監局批準開(kāi)展臨床試驗，用于治療不可手術(shù)的、攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者。
隨著(zhù)對EGFR及其下游信號通路的不斷探索，開(kāi)啟了腫瘤治療新時(shí)代。近些年來(lái)，在抗體、ADC、Protac技術(shù)發(fā)展帶動(dòng)下，該經(jīng)典靶點(diǎn)越來(lái)越受到關(guān)注。EGFR賽道，已翻開(kāi)新的一頁(yè)。
參考來(lái)源：
1.Yasheng Zhu, Xiuquan Ye, Hao Shen, Jiaxing Li, Zeyu Cai, Wenjian Min, Yi Hou, Haojie Dong, Yuxing Wu, Liping Wang, Xiao Wang, Yibei Xiao, and Peng Yang, Discovery of Novel Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S-Mediated Resistance, J. Med. Chem. 2023, 66, 14633?14652.
2.https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/press-releases.
3.Rational Design and Synthesis of Novel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00649. J. Med. Chem.2021, 64, 11, 7839-7852.
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