TCE在自免領(lǐng)域按下加速鍵。
過(guò)去一年，同潤生物、恩沐生物相繼達成了高總額的首付款交易，讓自免領(lǐng)域的TCE交易成為國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海的最大熱點(diǎn)之一。
如今，海外藥企的押注仍在繼續。
12月16日，Candid Therapeutics在一天之內，實(shí)現了三連擊，分別與諾納生物、岸邁生物、Ab Studio三家企業(yè)達成TCE合作。
Candid與這些企業(yè)的合作，更多是技術(shù)平臺層面的，因此總金額相對有限（13.2億美元）。
但考慮到，Candid是一家專(zhuān)門(mén)以出售為目的成立的biotech，因此其在未來(lái)有可能創(chuàng )造更震撼的交易數字。畢竟，Candid創(chuàng )始人在去年，已經(jīng)創(chuàng )造了41億美元賣(mài)身的奇跡。
無(wú)論如何，越來(lái)越多藥企的入局，勢必會(huì )進(jìn)一步加速TCE在自免領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展，為患者帶來(lái)更多的希望和更有效的治療方案。
/ 01 / 2024年的焦點(diǎn)
Candid的大力度掃貨，或許并不讓人感到意外。自免領(lǐng)域的TCE交易，可以說(shuō)是今年的焦點(diǎn)之一，尤其是對于國產(chǎn)分子而言。
今年8月以來(lái)，國內Biotech分別完成了有關(guān)于四項與自免方向有關(guān)的TCE交易，包括嘉和生物（CD3/CD20雙抗）、岸邁生物（BCMA/CD3雙抗）的Newco交易。
這一領(lǐng)域，也誕生了國內Biotech出海史上兩項價(jià)值巨大的交易，包括同潤生物和默沙東達成CD3/CD19雙抗的收購，合作首付款為7億美金，僅次于BMS與百利天恒關(guān)于雙抗ADC的合作；
以及GSK收購恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的合作，交易首付款為3億美元，也是較高的水平。
核心原因在于，TCE在自免市場(chǎng)的潛力，被越來(lái)越多的藥企看見(jiàn)。
B細胞驅動(dòng)的免疫異常是多種自免疾病的核心發(fā)病機制，包括神經(jīng)免疫（多發(fā)性硬化MS、重癥肌無(wú)力gMG）、風(fēng)濕免疫（SLE、干燥綜合征等）和腎病（狼瘡腎炎）等多種疾病。
TCE的機制，理論上也能夠通過(guò)深度清除B細胞，來(lái)為這些患者帶來(lái)獲益。并且，一些初步的探索，也是證明了潛力。
例如，有德國的研究團隊使用強生的BCMA/CD3 雙抗 Teclistamab，在 B 細胞清除療法失敗后的患者中進(jìn)行探索。研究表明，患者病情顯著(zhù)緩解。其中，一名系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的SLE生物標志物降至正常或接近正常水平，其粘膜皮膚和肌肉骨骼癥狀完全消失，實(shí)現了完全緩解。
積極的探索結果，自然也吸引了更多的藥企入局。根據Insight數據庫，目前全球共有20款左右，處于活躍狀態(tài)的CD3雙抗開(kāi)展了針對自免疾病的臨床研究。
/ 02 / 進(jìn)一步升溫
目前來(lái)看，TCE在自免領(lǐng)域的熱度，有望進(jìn)一步升溫。入局者越來(lái)越多的同時(shí)，潛在的重磅交易，也可能越來(lái)越多。
例如，上文提及的Candid，就是專(zhuān)門(mén)為交易而成立的biotech。Candid是RayzeBio創(chuàng )始人Ken Song，出售RayzeBio后的又一次創(chuàng )業(yè)。
去年，RayzeBio創(chuàng )造了美股生物科技領(lǐng)域的第二大IPO案例，并且在上市三個(gè)多月后，RayzeBio被BMS以41億美金的高價(jià)收購。
從2020年成立，到2023年IPO上市，僅用了3年時(shí)間；從9月IPO上市到被溢價(jià)105%收購，RayzeBio僅用了3個(gè)月，主打一個(gè)穩準狠。
又一次創(chuàng )業(yè)，Ken Song顯然是希望繼續復制RayzeBio的故事。
今年9月，Candid以3.7億美元的A輪融資和通過(guò)收購另外兩家生物技術(shù)公司Vignette Bio和TRC 2004獲得的兩項資產(chǎn)而進(jìn)入生物技術(shù)領(lǐng)域，目的是專(zhuān)注于TCE的研發(fā)。
Candid的管線(xiàn)CND106和CND261都已完成腫瘤學(xué)的1期試驗，其現在將它們轉向自身免疫性疾病，預計兩款藥物在2025年之前有相關(guān)安全性數據讀出。
公司的搭建層面，團隊配置也足夠豪華。首席醫療和科學(xué)官Timothy Lu此前在在 DICE Therapeutics（后被禮來(lái)收購）開(kāi)發(fā)了口服 IL-17 自身免疫藥物；首席財務(wù)和商務(wù)官則是RayzeBio 的前同事 Arvind Kush……
再加上Ken Song豐富的公司運作經(jīng)歷，Candid或許能夠繼續讓TCE在自免領(lǐng)域創(chuàng )造交易奇跡。
/ 03 / 一場(chǎng)技術(shù)的盛宴
Candid能否如愿不得而知，但其只是TCE在自免市場(chǎng)加速發(fā)展的一個(gè)縮影。在這一趨勢下，我們或許將看到一場(chǎng)技術(shù)盛宴。
血液瘤TCE雙抗，已經(jīng)歷經(jīng)三次迭代。第一代TCE雙抗安進(jìn)的BiTE因為沒(méi)有半衰期，所以采用連續續靜脈輸注，而且有較大的CRS反應。
為了解決這一問(wèn)題，第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc，半衰期很大程度的提高，采用了前劑量給藥，進(jìn)一步的降低CRS反應。這也為血液瘤TCE雙抗帶來(lái)了更高的預期。
目前，技術(shù)迭代探索仍在繼續。第三代血液瘤TCE雙抗為了進(jìn)一步降低CRS，采用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時(shí)間的證明，但無(wú)疑帶來(lái)了更高的希望。
總體來(lái)看，TCE雙抗需要解決的問(wèn)題還有比較多，例如提高依從性和組裝效率，這也必然是自免市場(chǎng)的焦點(diǎn)。畢竟，相對于腫瘤藥物，自免藥物對于依從性、安全性等要求更為嚴苛。
而火熱的押注，也并不是同質(zhì)化，而是差異化的競爭。例如，上文提及的GSK大并購案例中，GSK就認為CMG1A46，分子設計有特點(diǎn)：對CD19和CD20陽(yáng)性B細胞具有高親和力，對CD3具有低親和力，可以降低TCE通常相關(guān)的毒性。
GSK指出，臨床前研究已經(jīng)表明，“血液和組織中快速、深入的B細胞耗竭，這可能會(huì )導致患者產(chǎn)生更持久的反應”。
也正因此，GSK對該分子寄予厚望，希望將CMG1A46用于B細胞驅動(dòng)的自身免疫性疾病，如SLE和LN，并有可能擴展到相關(guān)的自身免疫性疾病。
這場(chǎng)巨頭間的較量，最終惠及的將是患者。讓我們拭目以待，看看這場(chǎng)競爭，將如何演變下去。
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