過(guò)去十余年，BTK抑制劑市場(chǎng)持續爆發(fā)。
自伊布替尼在2013年獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病以來(lái)，BTK抑制劑高歌猛進(jìn)，幾乎稱(chēng)霸血液瘤領(lǐng)域，市場(chǎng)規模也已超百億美元。
當然，隨著(zhù)越來(lái)越多的入局者，BTK抑制劑市場(chǎng)也變得暗流涌動(dòng)起來(lái)。
伊布替尼走上下坡路，Calquence、澤布替尼以及Pirtobrutinib等新生代力量走上坡路，未來(lái)還會(huì )有更多的選手入局。
而更多BTK抑制劑的出現，為患者提供控制疾病進(jìn)展新選擇的同時(shí)，也將帶來(lái)一個(gè)全新的問(wèn)題：如何組合以及如何排序？
這還有待藥企們通過(guò)探索去找到答案。今年的ASH年會(huì )，部分藥企就給市場(chǎng)，帶來(lái)一些新答案。
/ 01 / 定義耐藥患者的選擇
在創(chuàng )新藥的競賽中，定義診療秩序是一個(gè)永恒的話(huà)題。
作為首個(gè)獲批的BTK抑制劑，伊布替尼大獲成功的根源就在于，其定義了套細胞淋巴癌、慢性淋巴細胞白血病、小細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等多種疾病的診療新秩序，并卡住身位。
在這一背景下，后來(lái)者要想居上，不可避免需要思考有關(guān)“定義”的問(wèn)題。
百濟神州澤布替尼的成功，就是其成功在復發(fā)難治的CLL/SLL患者中，頭對頭臨床戰勝伊布替尼，獲得了更積極的臨床數據。定義實(shí)力之間的差距，是澤布替尼崛起的關(guān)鍵。
當然，在BTK抑制劑江湖的突圍，不只有與對手正面PK，還包括去找到更多臨床沒(méi)有答案的新解。禮來(lái)就給了市場(chǎng)一個(gè)新思路：明確成為現有BTK抑制劑耐藥患者的選擇。
對于BTK抑制劑來(lái)說(shuō)，耐藥問(wèn)題無(wú)法避免。例如，Woyach等人研究估計，伊布替尼用藥4年后約有19%的CLL患者會(huì )發(fā)生疾病進(jìn)展。基于這一需求，也誕生了包括BCL-2抑制劑Venclexta等新解。
禮來(lái)也看到了這個(gè)市場(chǎng)的機會(huì )。其新一代BTK抑制劑Pirtobrutinib，設計思路不與前兩代BTK抑制劑的作用位點(diǎn)C481結合，可治療已對前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。
這在其臨床探索中，得到了持續的證實(shí)。在名為BRUIN的臨床1/2期試驗中，對于那些已經(jīng)接受過(guò)BTK治療并且產(chǎn)生耐藥性的患者，Pirtobrutinib仍然有效，因此獲得了加速批準，用于治療三線(xiàn)及以上MCL。
“這是一項真正代表患者群體的臨床試驗......在過(guò)去幾年中接受了這些現代護理標準，現在需要其他東西，“禮來(lái)首席醫療官David Hyman在接受采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)。
在今年的ASH年會(huì )上，禮來(lái)更新的BRUIN研究數據進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。在調整交叉用藥影響因素之后，風(fēng)險比數字方面有利于Pirtobrutinib，兩種不同的統計分析結果分別為0.87、0.78。
研究人員認為，Pirtobrutinib能夠將患者下一次治療或死亡推遲中位數約為兩年，這凸顯了其臨床治療地位。
按照禮來(lái)腫瘤學(xué)負責人Jacob Van Naarden 的說(shuō)法，這些數據也提出了一個(gè)新的臨床方向，即在患者使用第一種 BTK抑制劑后，醫生是否可能想嘗試Pirtobrutinib而不是另一種名為Venclexta的藥物。
/ 02 / 如何卡住前線(xiàn)位次
當然，對于腫瘤藥物來(lái)說(shuō)，在滿(mǎn)足耐藥患者的同時(shí)，最大的希望是往前線(xiàn)挺進(jìn)，滿(mǎn)足更多患者的需求，進(jìn)而獲得更大的商業(yè)回報。
BTK抑制劑江湖的復雜性，也在于此。例如，澤布替尼在復發(fā)難治的CLL/SLL患者中頭對頭臨床戰勝伊布替尼的蝴蝶效應，遠比想象中大。
核心原因在于，在另一項頭對頭伊布替尼的臨床中，阿斯利康的Calquence只是展現了非劣性的結果。
這也導致，雖然Calquence已經(jīng)獲批一線(xiàn)CLL，且銷(xiāo)售額仍在高速增長(cháng)，但Calquence是否是最優(yōu)選擇的疑惑，仍然存在。畢竟，澤布替尼也已經(jīng)獲批用于一線(xiàn)CLL。
對此，阿斯利康也選擇用展現肌肉的方式，來(lái)解決市場(chǎng)的疑慮。在今年的ASH年會(huì )上，阿斯利康展現了Calquence與Venclexta相結合在先前未治療的CLL患者中3期A(yíng)mplify研究結果。
數據顯示，與標準化學(xué)免疫療法相比，這種組合將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了35%。添加第三種不同的藥物Gazyva進(jìn)一步降低了風(fēng)險。
這也意味著(zhù)，Calquence的聯(lián)合療法試驗，能夠讓CLL患者生存期進(jìn)一步延長(cháng)。在A(yíng)SH上展示的3期A(yíng)mplify試驗數據，無(wú)疑將鞏固其地位。
當然，創(chuàng )新藥的魅力在于，競爭永遠不會(huì )停止。目前，澤布替尼仍在開(kāi)啟更多的豪賭，例如其自研BCL-2抑制劑sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼，頭對頭Venclexta聯(lián)合療法的3期臨床已經(jīng)加速推進(jìn)。
這也意味著(zhù)，CLL一線(xiàn)療法的紛爭，仍然會(huì )繼續。
/ 03 / 永不休止的紛爭
拉長(cháng)周期來(lái)看，BTK抑制劑的爭奪必然會(huì )越來(lái)越精彩。
其復雜性在于，一面是，包括澤布替尼、阿卡替尼在內的第二代BTK抑制劑的爭奪，雖然它們在與第一代BTK抑制劑伊布替尼的競爭中，已經(jīng)站穩腳跟，但屬于它們之間的競爭才剛剛開(kāi)始，恰如阿斯利康和百濟神州一樣。
另一面是，第三代BTK抑制劑開(kāi)始登臺，為局面增加了更復雜的變數。正如上文所說(shuō)，分子設計的不同，讓第三代BTK抑制劑在耐藥患者群體方面的療效已經(jīng)非常明確，未來(lái)，三代BTK抑制劑必然也會(huì )將目光看向更多適應癥的前線(xiàn)療法。
這并不意味著(zhù)，Pirtobrutinib一定會(huì )是勝利者。一些研究顯示，Pirtobrutinib治療后疾病進(jìn)展相對伊布替尼較早，提示接受Pirtobrutinib治療的患者或有可能更早發(fā)生耐藥，這一潛在差異或對未來(lái)其開(kāi)發(fā)一線(xiàn)適應癥產(chǎn)生一定影響。
但不管怎么說(shuō)，BTK抑制劑的迭代不會(huì )停止，所以BTK抑制劑的江湖秩序重排，會(huì )是一個(gè)持續性的話(huà)題。
盡管大部分選手都難逃“炮灰”的命運，但通過(guò)在失敗的基礎上不斷復盤(pán)，終有選手能夠獲得最終勝利，為患者提供更好的治療選擇。
這就是創(chuàng )新藥的世界，殘酷卻又如此美麗。
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