提及近幾年上市的麻醉鎮靜類(lèi)創(chuàng )新藥，瑞馬 唑侖無(wú)疑是一個(gè)值得關(guān)注的品種。
瑞馬 唑侖自1999年由GSK公司設計合成，經(jīng)歷多次轉手后，近乎同步于2020年前后在中國、美國、歐洲等多個(gè)國家獲批上市。
不過(guò)，筆者查詢(xún)發(fā)現，該藥上市后在不同國家之間的銷(xiāo)量卻有很大差異。2023年瑞馬 唑侖中國銷(xiāo)售額約4000萬(wàn)美元，而美國僅80萬(wàn)美元，約為中國市場(chǎng)的2%。為何會(huì )出現這種差異？
麻醉領(lǐng)域的“新星”
據悉，瑞馬 唑侖是一種超短效的GABAA受體激動(dòng)劑，它結合了咪達唑侖和瑞芬 太尼這兩種麻醉藥的特性，同咪達唑侖一樣作用于GABA受體，但又像瑞芬 太尼一樣不依賴(lài)器官代謝，在體內能夠快速被肝臟中的羧酸酯酶代謝生成無(wú)活性代謝產(chǎn)物，從而使其鎮靜作用快速消退、鎮靜恢復時(shí)間短。
圖1 瑞馬 唑侖結構式
圖片來(lái)源：藥智數據
該藥的設計與發(fā)現可追溯到1999年，GSK公司受瑞芬 太尼的啟發(fā)，成功設計并合成了瑞馬 唑侖，并提交了專(zhuān)利申請。然而，不久之后，GSK將這一專(zhuān)利轉讓給了英國公司TheraSci。歷經(jīng)多次企業(yè)兼并重組后，2008年，Paion公司開(kāi)始開(kāi)發(fā)這款藥物。
在早期相關(guān)研究中，由于瑞馬 唑侖游離堿不穩定，瑞馬 唑侖游離分子只能在低溫5℃的條件下保存，需要成鹽改善其理化特性。Paion公司開(kāi)發(fā)了苯磺酸瑞馬 唑侖，恒瑞醫藥使用了稍有不同的（甲苯磺酸）鹽形式的瑞馬 唑侖。目前這兩款鹽型的瑞馬 唑侖均已獲批上市，其中甲苯磺酸瑞馬 唑侖僅在中國獲批上市；而苯磺酸瑞馬 唑侖已在中國、日本、美國、歐洲等多個(gè)國家獲批上市，但是適應癥上差異較大。
在中國市場(chǎng)，2012年，人福醫藥以首付300萬(wàn)歐元成功獲得苯磺酸瑞馬 唑侖的中國市場(chǎng)權益。2020年7月，國家藥監局批準注射用苯磺酸瑞馬 唑侖用于“結腸鏡檢查的鎮靜”，并于2022年3月和7月分別新增“全身麻醉的誘導與維持”和“支氣管鏡診療鎮靜”兩項適應癥。
在美國市場(chǎng)，2020年7月，苯磺酸瑞馬 唑侖以商品名Byfavo獲批上市，適應癥為30分鐘內的程序鎮靜。目前由Eagle公司銷(xiāo)售。
在日本和韓國，苯磺酸瑞馬 唑侖被批準用作全身麻醉的誘導與維持。
值得一提的是，2024年第一季度，Paion公司被人福醫藥收購，意味著(zhù)苯磺酸瑞馬 唑侖的全球權益都已歸屬人福醫藥。
而甲苯磺酸瑞馬 唑侖最早于2019就已在中國獲批上市，適應癥包括全身麻醉的誘導和維持、結腸鏡檢查時(shí)的鎮靜。
中美市場(chǎng)銷(xiāo)量額差異背后
雖然瑞馬 唑侖幾乎同期在中國和美國獲批上市，但是在商業(yè)化表現上卻出現了較大差異，引起行業(yè)人士的關(guān)注與討論。
一方面，有專(zhuān)家認為瑞馬 唑侖在不同國家獲批的適應癥范圍不同，從而導致其在各國市場(chǎng)上的銷(xiāo)售額差異較大。
在美國，瑞馬 唑侖僅獲批了程序鎮靜，2023年銷(xiāo)售額僅約80萬(wàn)美元。而在中國，瑞馬 唑侖獲批了全身麻醉和鎮靜等多個(gè)適應癥，2023年銷(xiāo)售額約4000萬(wàn)美元，占據全球銷(xiāo)售額的大部分份額。同樣，在日本和韓國，瑞馬 唑侖也獲批了全身麻醉適應癥，兩地合計銷(xiāo)售額約800萬(wàn)美元，遠超美國市場(chǎng)，可見(jiàn)瑞馬 唑侖在全身麻醉領(lǐng)域比鎮靜領(lǐng)域擁有更大的銷(xiāo)售市場(chǎng)。
另一方面，也有專(zhuān)家認為瑞馬 唑侖中美兩國市場(chǎng)銷(xiāo)售表現迥異，這背后或許還有對其代謝產(chǎn)物的擔憂(yōu)。
她指出，“瑞馬 唑侖輸注進(jìn)入體內后，在肝臟中被酯酶水解為其羧酸代謝物（CNS7054）及甲醇；甲醇在體內可能會(huì )被氧化成甲醛和甲酸。甲醛化學(xué)性質(zhì)活潑，易與DNA、蛋白質(zhì)等分子發(fā)生反應，引發(fā)DNA變構、細胞損傷和組織毒性，具有安全隱患。有研究表明，當食蟹猴或恒河猴吸收大量甲醇后，體內只能檢測到甲醇和少量甲酸，難于檢測出甲醛。”
圖片來(lái)源：上文行業(yè)專(zhuān)家提供
“另外，瑞馬 唑侖代謝物中的甲酸也可能抑制羧酸酯酶活性，進(jìn)而影響瑞馬 唑侖在體內的代謝分解。日本Ono公司在II期臨床試驗中，曾發(fā)現部分受試者中瑞馬 唑侖存在不明原因的血藥濃度偏高，從而導致其退出瑞馬 唑侖的開(kāi)發(fā)，這可能與上述代謝物對羧酸酯酶活性的影響有關(guān)。迄今為止，FDA規定瑞馬 唑侖只能在0.5小時(shí)內輸注，這可能是基于對藥物代謝產(chǎn)物積累的潛在危害的高度警惕,旨在確保其使用不會(huì )導致甲醇及其代謝產(chǎn)物（甲醛、甲酸）積累至危險水平，從而避免對患者造成毒性影響。”
她還補充道：“在紅酒生產(chǎn)發(fā)酵過(guò)程中同樣可能會(huì )生成少量的甲醇。因此，國家對葡萄酒甲醇含量有明確的規定，紅葡萄酒中的甲醇含量必須小于或等于400mg/L，白葡萄酒和桃紅葡萄酒中的甲醇含量必須小于或等于250mg/L。不過(guò)，葡萄酒銷(xiāo)售群體為健康人群，人體能夠通過(guò)一些生理機制來(lái)處理和代謝少量的甲醇和甲醛帶來(lái)的毒性。因此酒類(lèi)所含的少量甲醇通常不會(huì )對健康人造成危害。
但瑞馬 唑侖針對的是衰弱的病人，其身體的生理機能下降，對甲醇、甲醛危險的反應更為敏感。為避免可能的手術(shù)風(fēng)險，注射劑藥品中甲醇的含量控制非常嚴格。ICH（國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調委員會(huì )）的藥物中殘留溶劑指導原則（ICH-Q3C）規定，甲醇限度應控制在3000PPM以?xún)取?rdquo;
結語(yǔ)
目前臨床常用的麻醉鎮靜藥包括丙泊酚、苯二氮?類(lèi)(以咪達唑侖為代表)、α受體激動(dòng)劑(以右美托嘧啶為代表)等均有各自的缺點(diǎn)：咪達唑侖代謝產(chǎn)物仍具有活性，顯著(zhù)延長(cháng)患者蘇醒時(shí)間；丙泊酚對循環(huán)系統和呼吸系統影響較大。
盡管瑞馬 唑侖在某些方面仍存在改進(jìn)空間，但也不能忽視其獨特的優(yōu)勢，例如起效快、代謝快、鎮靜恢復快等。隨著(zhù)醫藥技術(shù)的進(jìn)步和臨床應用的深入探索，未來(lái)或許還有“改良版的瑞馬 唑侖”上市，給麻醉鎮靜領(lǐng)域帶來(lái)新的選擇。
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