Revolution Medicines公司近日宣布，其研發(fā)的泛RAS抑制劑RMC-6236在治療經(jīng)過其他治療的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中顯示出顯著的抗腫瘤效果和良好的安全性。

       研究結(jié)果顯示，RMC-6236作為單一藥物用于二線治療，能夠提升攜帶RAS突變的PDAC患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），其中患者在6個(gè)月的總生存率數(shù)據(jù)令人矚目：KRAS G12X突變患者為100%，任意RAS突變患者為97%。

       泛KRAS抑制劑一路高歌猛進(jìn)，挑戰(zhàn)“癌王”胰腺癌。

       最難對(duì)付的靶點(diǎn)？

       胰腺癌作為高致死率惡性腫瘤，RAS基因突變對(duì)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要影響。數(shù)據(jù)顯示，約85%～95%的胰腺癌患者存在RAS突變，尤其是KRAS突變占主導(dǎo)地位。KRAS突變不僅常見于胰腺癌，還是結(jié)直腸癌等多種胃腸道腫瘤的高頻突變。

       具體到KRAS突變類型，約91%胰腺癌患者屬于KRAS G12突變，其中KRAS G12D約占40%，KRAS G12V約占三分之一，而KRAS G12和KRAS G12C則較為罕見，各約占1%。KRAS是一類GTP結(jié)合蛋白，通過與GTP和GDP結(jié)合，在活化和失活狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變，來調(diào)節(jié)自身活性和下游信號(hào)通路的開啟和關(guān)閉，從而完成信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)癌變時(shí)，如G12D基因突變導(dǎo)致下游信號(hào)持續(xù)激活，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和存活。

       然而，KRAS一度是“不可成藥靶點(diǎn)”，由于KRAS蛋白體積小、表面光滑、幾乎沒有適合小分子結(jié)合的口袋。值得慶幸的是，KRAS G12C因其結(jié)合口袋利于靶向的特點(diǎn)，成為首個(gè)被成功靶向的KRAS突變，這一突破為后續(xù)針對(duì)其他KRAS突變的研究奠定了基礎(chǔ)。

       全球最早獲批上市的KRAS G12C抑制劑分別是安進(jìn)的索托拉西布（Sotorasib）和BMS的阿達(dá)格拉西布（Adagrasib），兩者均被指南推薦作為IV期KRAS G12C突變NSCLC患者的后線治療方案，但是目前兩款藥都尚未在國(guó)內(nèi)獲批。今年以來，陸續(xù)有兩款國(guó)產(chǎn)的KRAS G12C抑制劑獲批上市分別是信達(dá)/勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞和正大天晴/益方生物的格舒瑞昔。

       由于目前全球獲批上市的四個(gè)KRAS抑制劑都是KRAS G12C抑制劑且都尚無胰腺癌適應(yīng)癥，對(duì)于其他突變或者野生型的患者并不適用，覆蓋人群有限。KRAS突變胰腺癌仍存在巨大未滿足的臨床需求，泛KRAS抑制劑的研究是如今RAS抑制劑研究的重要方向，有望將“癌癥之王”撕開一道口子?，F(xiàn)在，RMC-6236有可能在這個(gè)賽道拔得頭籌。

       備受矚目的領(lǐng)跑者

       Revolution Medicines成立于2014年10月，是美國(guó)特拉華州的一家臨床階段的腫瘤學(xué)公司。專注于開發(fā)靶向療法，以抑制RAS成癮性癌癥的前沿靶點(diǎn)。該公司擁有先進(jìn)的基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)能力，其基礎(chǔ)是深厚的化學(xué)生物學(xué)和癌癥藥理學(xué)知識(shí)以及創(chuàng)新的專有技術(shù)，能夠創(chuàng)造適合非常規(guī)結(jié)合位點(diǎn)的小分子。

       Revolution的研發(fā)管線包括一系列RAS(ON)抑制劑和RAS伴侶抑制劑，旨在抑制RAS蛋白的多種致癌變體。該公司的RAS(ON)抑制劑RMC-6236、RMC-6291和RMC-9805目前正在臨床開發(fā)中。該公司管線中的其他開發(fā)機(jī)會(huì)集中在RAS(ON)突變選擇性抑制劑上，包括RMC-5127(G12V)、RMC-0708(Q61H)和RMC-8839(G13C)，以及RAS伴侶抑制劑RMC-4630和RMC-5552。

圖1 Revolution Medicines管線

圖片來源：Revolution Medicines

       Revolution正在開發(fā)一系列RAS抑制劑。由于這些藥物在治療實(shí)體腫瘤，特別是胰腺癌方面的潛力，該公司的股票在過去12個(gè)月中翻了一番。

       Revolution以其獨(dú)特特色的三元復(fù)合物抑制劑平臺(tái)獲得業(yè)內(nèi)矚目。該平臺(tái)設(shè)計(jì)的分子可以與細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白親環(huán)蛋白A結(jié)合，產(chǎn)生抑制性二元復(fù)合物，該復(fù)合物再與活性GTP結(jié)合的RAS來形成三元復(fù)合物，并通過破壞與效應(yīng)物的相互作用來抑制RAS信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抑制腫瘤的目的。

圖2 Revolution Medicines技術(shù)平臺(tái)

圖片來源：Revolution Medicines

       “明日之星”RMC-6236正是在此平臺(tái)產(chǎn)生，相比其他傳統(tǒng)KRAS抑制劑，其主要優(yōu)勢(shì)包括：能夠同時(shí)抑制多種不同的RAS突變類型，包括RAS G12X、G13X和Q61X突變，而不僅僅局限于某一種特定的突變；靶向RAS的活性狀態(tài)，而非傳統(tǒng)的非活性狀態(tài)，從而避免了突變體對(duì)抑制劑的耐藥性；阻止RAS與效應(yīng)子的結(jié)合，并增強(qiáng)其GTPase活性；具有突變特異性，可以根據(jù)不同突變體選擇合適的分子進(jìn)行治療。

       此外，Revolution管線中另一款備受矚目的KRAS G12D抑制劑RMC-9805也在近日傳來好消息。在接受1,200毫克每日劑量的KRAS G12D抑制劑RMC-9805治療的40名先前治療過的胰腺癌患者中，有12名患者的腫瘤縮小至少30%，意味著其客觀緩解率達(dá)30%。

       賽道已悄然崛起

       KRAS突變癌癥的治療前景廣闊，相關(guān)藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)在未來幾年會(huì)顯著增長(zhǎng)，根據(jù)DelveInsight的分析，KRAS抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模到2022年將達(dá)到2.4億美元，到2032可達(dá)到驚人的100億美元，年復(fù)合增值率36%。

       目前已經(jīng)獲批或在臨床試驗(yàn)中的KRAS抑制劑，如Sotorasib和Adagrasib，都是通過結(jié)合KRAS G12C突變蛋白的“OFF”狀態(tài)來發(fā)揮作用的。它們可以與GDP結(jié)合的開關(guān)II口袋形成共價(jià)鍵，并鎖定KRAS在失活狀態(tài)。然而，這種策略也存在一些局限性，比如只能針對(duì)特定的突變類型、不能完全抑制下游信號(hào)通路、容易出現(xiàn)耐藥性等。而這可能便是現(xiàn)有KRAS G12C上市藥物銷售額不及預(yù)期的主要原因。

       針對(duì)單突變KRAS的抑制劑受眾始終是有限的，這便引起了藥企對(duì)開發(fā)泛KRAS抑制劑的不懈追求。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)在研的泛KRAS抑制劑近35款，其中進(jìn)入臨床階段的有8款。除RMC-6236外還有JAB-23E73（加科思，臨床I/II期）、LY4066434（禮來，臨床I期）、PF-07934040（臨床I期）、BGB-53038（百濟(jì)神州，臨床I期）、QTX3034（Quanta，臨床I期）、YL-17231（瓔黎藥業(yè)，臨床I期）和BI 3706674（勃林格殷格翰，臨床I期）。

       針對(duì)KRAS靶向療法，此前國(guó)內(nèi)臨床在研管線幾乎“清一色”扎堆KRAS G12C/G12D，泛KRAS抑制劑的前景廣闊，吸引著國(guó)內(nèi)藥企也奮起直追。瓔黎藥業(yè)的YL-17231是國(guó)內(nèi)第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的泛KRAS抑制劑，正在中美兩地開展I期臨床。加思科的泛KRAS抑制劑JAB-23E73近日在中國(guó)完成了I/IIa期臨床試驗(yàn)首例患者給藥。JAB-23E73可同時(shí)抑制活性及非活性狀態(tài)的KRAS，對(duì)HRAS、NRAS無明顯抑制，能同時(shí)抑制ON/OFF狀態(tài)的KRAS。百濟(jì)神州泛KRAS抑制劑BGB-53038也在今年9月獲批IND。

       除了小分子抑制劑，該領(lǐng)域不同形式的藥物近期也迎來諸多新進(jìn)展，比如：來自鄧迪大學(xué)和BI的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表突破成果，研究開發(fā)出了一種名為ACBI3的小分子PROTAC。ACBI3已被證明能夠高效且選擇性地降解17種最常見的KRAS突變體中的13種。這些發(fā)現(xiàn)闡明了一個(gè)新的泛KRAS降解概念。

       此外，針對(duì)七種常見KRAS突變（G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G12S、G13D）的在研抗癌疫苗ELI-002 7P 2期臨床試驗(yàn)AMPLIFY-7P已經(jīng)完成首位患者給藥，用于治療攜帶KRAS突變的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）輔助治療。

       在Nature Medicine上的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)突顯了ELI-002 7P的潛力：在25名實(shí)體瘤患者中，84%的患者觀察到KRAS突變體特異性T細(xì)胞應(yīng)答，T細(xì)胞應(yīng)答高于中位數(shù)值的患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了86%。84%的患者觀察到腫瘤生物標(biāo)志物應(yīng)答，24%的患者實(shí)現(xiàn)生物標(biāo)志物清除。在中位隨訪8.5個(gè)月后，這25名患者的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為16.33個(gè)月。

       參考來源

       1.CDE官網(wǎng)

       2.《泛KRAS抑制劑吹響戰(zhàn)斗號(hào)角》氨基觀察

       3.《胰腺癌新突破，Revolution推出兩款RAS藥物》藥視點(diǎn)