第66屆美國血液學年會（ASH）將于2024年12月7日—10日在美國圣地亞哥召開。作為全球血液學領域規(guī)模最大、涵蓋最全面的國際學術盛會之一，每年都會公布和發(fā)表世界各國的最新血液學進展。
多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）作為第二大常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤，吸引了各藥企的關注與布局。在今年ASH大會上，針對MM適應癥，多個國產(chǎn)雙特異性抗體/三特異性抗體即將亮相。
表1 ASH 2024大會上的國產(chǎn)雙抗/三抗（RRMM適應癥）
資料來源：根據(jù)公開資料整理
MM：百億美元神藥誕生地
多發(fā)性骨髓瘤是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤。這是一種惡性克隆性漿細胞增殖性疾病，會導致廣泛的骨骼破壞，并伴有溶骨性病變、骨質(zhì)減少及病理性骨折，被稱為“吃”骨頭的血液病。
據(jù)中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂），中國每10萬人中就有約1.6個多發(fā)性骨髓瘤患者，且發(fā)病率呈逐年增高狀態(tài)。
在過去的20年中，MM的治療取得了巨大的進展，誕生了許多“重磅炸彈”藥物，包括百時美施貴寶的來那度胺在2022年銷售額近100億美元（99.78億美元），強生的DARZALEX(達雷妥尤單抗)在今年上半年銷售額達到56億美元，全年銷售額無疑將超過百億美元。
雖然MM領域已有很多創(chuàng)新藥，但現(xiàn)有療法均不能改變MM復發(fā)的結局，患者最終演變成復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），這也吸引了全球藥企不斷開發(fā)新一代療法。
例如，制藥巨頭強生在擁有了百億美元重磅炸彈DARZALEX后，又開發(fā)了BCMA CAR-T產(chǎn)品Carvykti、BCMA/CD3雙抗Tecvayli(teclistamab)、GPRC5D/CD3雙抗Talvey(Talquetamab)等新一代產(chǎn)品，以應對MM患者的多輪次復發(fā)。
近幾年，隨著TCE雙抗技術在國內(nèi)藥企中的流行，強生來自中國的挑戰(zhàn)者紛至沓來，多個國產(chǎn)BCMA/CD3雙抗、GPRC5D/CD3雙抗和CD3/GPRC5D/BCMA即將亮相今年ASH大會。
TCE雙抗：比CAR-T“更優(yōu)”的治療方案
曾經(jīng)強生/傳奇生物的BCMA CAR-T產(chǎn)品Carvykti（西達基奧侖賽），以ORR 97%、sCR 67%的逆天數(shù)據(jù)，改變了復發(fā)難治MM的治療格局。
而不久后，強生又推出了BCMA/CD3雙抗Teclistamab上市，并放出豪言：teclistamab銷售峰值將達到50億美元。在CAR-T驚人的療效面前，雙抗又有何優(yōu)勢？
據(jù)悉，teclistamab是一種TCE（T cell engager）雙抗，其本質(zhì)是激活T細胞的免疫療法，TCE的一端（或2端）連接TAA（腫瘤相關抗原）定位腫瘤細胞，另一端連接T細胞的CD3表位，激活T細胞，發(fā)揮T細胞的腫瘤殺傷作用。
有人稱TCE雙抗是一種“低配版”CAR-T。與CAR-T相比，TCE雙抗在療效上雖然可能不占優(yōu)勢，但其勝在安全性更優(yōu)，而且作為現(xiàn)成的藥物，比CAR-T更具便利性、可及性和成本優(yōu)勢。
巨大的潛力吸引眾多藥企布局TCE雙抗，其中國內(nèi)biotech占據(jù)重要一席之地。
1.CM336
康諾亞將在ASH大會上公布其CD3/BCMA雙抗CM336治療RRMM患者的1/2期研究結果。
結果顯示，中位隨訪時間8.0個月時，ORR為60.9%（14/23;95%CI，38.5%-80.3%）。其中80 mg和160 mg劑量組（n=8），ORR為100%。在確認嚴格完全緩解（sCR）的10例受試者（43.5%）中，9例可評價微小殘留?。∕RD），MRD陰性率（閾值為10?5個細胞）為88.9%（8/9）。中位緩解期和中位無進展生存期未達到。所有緩解期受試者均未出現(xiàn)疾病進展。
在安全性方面，CM336治療耐受性良好，所有細胞因子釋放綜合征事件均已完全解決，未報告免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)事件。??
值得一提的是，11月17日，康諾亞與Platina Medicines Ltd（PML）訂立獨家許可協(xié)議，授予PML在中國外全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化CM336的獨家權利?？抵Z亞獲得1600萬美元的首付款和近期付款，以及最多6.1億美元的額外付款及銷售分成。同時，康諾亞還獲得PML母公司Ouro Medicines的少數(shù)股權。
2.Emb-06
岸邁生物將報告其CD3/BCMA雙抗EMB-06治療RRMM患者的多中心、首次人體1期研究的初步結果。
在38例可評價患者中，總緩解率（ORR）為39%（15/38）。在接受劑量≥120 mg治療的12例患者中，ORR為92%，包括1例嚴格完全緩解（sCR）、3例完全緩解（CR）、5例VGPR和2例PR。
值得一提的是，9月4日，岸邁生物授予Vignette Bio在大中華區(qū)以外開發(fā)和商業(yè)化EMB-06的獨家權利。岸邁生物將以現(xiàn)金和Vignette股權的形式收取總計6000萬美元的首付款對價，并將有權收取最多5.75億美元的開發(fā)、上市和商業(yè)化的里程碑付款，以及銷售分成。
3.TQB2934
正大天晴將公布其CD3/BCMA雙特異性抗體TQB2934在RRMM患者中的單藥1期研究初步結果。
在19名可評估的患者中，中位治療持續(xù)時間為1.3個月，6例患者達到部分緩解或更佳（總緩解率為31.6%），其中2例（10.5%）達到完全緩解（CR）。
安全性方面，90%的患者報告了治療相關不良事件（TEAE），其中74%的患者TEAE為3-4級。
4.QLS32015
齊魯制藥將公布其CD3/GPRC5D雙抗QLS32015在RRMM患者中首次人體試驗結果。
在8例可評估療效的患者中，ORR為75.0%(6/8)，5名(62.5%)患者被評估為部分緩解(PR)；中位緩解持續(xù)時間、中位無進展生存期及中位總生存期均未達到。
安全性方面，11例(100%)患者均報告了治療相關不良事件(TRAE)，且均為≥3級，但無導致停藥或死亡的TRAE發(fā)生。目前該藥正在進行劑量遞增試驗。
5.LBL-034
維立志博的LBL-034也是一款CD3/GPRC5D雙抗，本次ASH大會將公布其在RRMM患者中的1/2期初步臨床數(shù)據(jù)。
結果顯示，13例患者治療1個周期后，8例（61.5%）患者M蛋白下降，3例患者血清蛋白電泳（SPEP）和尿蛋白電泳（UPEP）均為陰性。臨床獲益率（CBR）為50%。8例可評價的五線難治性患者中有5例對LBL-034有反應，CBR為62.5%。
值得一提的是，今年11月，LBL-034獲美國FDA授予孤兒藥資格認定，用于治療MM。
除了雙抗藥物，本次ASH大會上，還有兩個國產(chǎn)GPRC5D/BCMA/CD3三特異性抗體將公布其治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床數(shù)據(jù)，包括先聲再明的SIM0500和天廣實生物的MBS314，不過目前可評估患者數(shù)據(jù)甚少，還無法看出其優(yōu)勢。
結語
近年來，越來越多中國創(chuàng)新藥企選擇在國際學術會議上公布其管線進展，據(jù)統(tǒng)計，在今年ASH年會上，有超過70篇由中國學者主導的研究入選口頭報告，創(chuàng)歷史新高。在這些報告背后是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的積極探索和突破。特別是在新崛起的TCE雙抗/三抗等前沿技術領域，越來越多國產(chǎn)創(chuàng)新藥嶄露頭角，期待他們最終走向市場，惠及患者。
參考資料：https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/start.html
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