11月21日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準了默沙東（MSD）公司申報的5.1類(lèi)新藥貝組替凡片（通用名暫譯，英文原名為belzutifan）的上市申請。這款藥物在治療VHL（Von Hippel-Lindau）疾病相關(guān)的腎細胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統（CNS）血管母細胞瘤以及胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤（pNET）方面展現出了顯著(zhù)的療效，為患者提供了新的治療選擇。
圖源 NMPA官網(wǎng)
一、VHL病與相關(guān)癌癥簡(jiǎn)介
VHL病是一種罕見(jiàn)的遺傳性腫瘤綜合征，由VHL基因的突變引起。該基因負責編碼一種能夠降解缺氧誘導因子（HIF）的蛋白質(zhì)。HIF在缺氧條件下會(huì )穩定并激活一系列基因，促進(jìn)血管生成和細胞增殖，從而在機體內形成腫瘤。VHL基因突變導致HIF無(wú)法被有效降解，進(jìn)而引發(fā)多種腫瘤的發(fā)生，其中最常見(jiàn)的是RCC、CNS血管母細胞瘤和pNET。
VHL病患者的腫瘤通常具有多發(fā)性，且可能累及多個(gè)器官。腎細胞癌是VHL病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，約占VHL相關(guān)腫瘤的60%至70%。中樞神經(jīng)系統血管母細胞瘤則占VHL相關(guān)腫瘤的20%左右，而胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤相對較少見(jiàn)。由于VHL病是遺傳性疾病，患者往往需要在整個(gè)生命周期中接受多次手術(shù)和藥物治療，以控制腫瘤的生長(cháng)和擴散。因此，尋找有效的治療方法對于提高VHL病患者的生存率和生活質(zhì)量具有重要意義。
二、貝組替凡的研發(fā)背景與機制
貝組替凡片是一種口服的小分子藥物，它通過(guò)抑制HIF的轉錄活性來(lái)發(fā)揮治療作用。具體而言，貝組替凡能夠結合并穩定HIF的α亞基，從而阻止其進(jìn)入細胞核并激活下游基因的表達。這種作用機制使得貝組替凡能夠抑制VHL病相關(guān)腫瘤的血管生成和細胞增殖，進(jìn)而達到控制腫瘤生長(cháng)的目的。這一發(fā)現為VHL病的治療提供了新的思路和方法，也為貝組替凡的研發(fā)奠定了堅實(shí)的基礎。
貝組替凡的研發(fā)過(guò)程經(jīng)歷了多年的科學(xué)研究和臨床試驗。默沙東公司憑借其強大的研發(fā)實(shí)力和豐富的臨床經(jīng)驗，成功地將這一藥物從實(shí)驗室推向了臨床應用。在臨床試驗中，貝組替凡展現出了良好的療效和安全性，為VHL病相關(guān)癌癥的治療提供了新的選擇。
三、臨床試驗數據與療效
貝組替凡在臨床試驗中展現出了顯著(zhù)的療效。在針對VHL疾病相關(guān)腎細胞癌的2期臨床試驗中，貝組替凡的客觀(guān)緩解率（ORR）達到了49%。這意味著(zhù)接近半數的患者在接受治療后，腫瘤出現了明顯的縮小或消失。此外，所有獲得緩解的患者均從治療開(kāi)始隨訪(fǎng)至少18個(gè)月，證明了貝組替凡的持續療效和安全性。
在針對VHL疾病相關(guān)中樞神經(jīng)系統血管母細胞瘤和胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤的2期臨床試驗中，貝組替凡同樣展現出了較為出色的療效。在24例可評估的中樞神經(jīng)系統血管母細胞瘤患者中，ORR達到了63%；在12例可評估的胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤患者中，ORR更是高達83%。這些數據表明，貝組替凡在治療這些VHL疾病相關(guān)腫瘤方面具有顯著(zhù)的療效。
在另一項名為L(cháng)ITESPARK-005的3期臨床試驗中，貝組替凡進(jìn)一步證明了其在晚期腎細胞癌治療中的優(yōu)勢。該試驗入組了746名在接受PD-(L)1藥物和抗VEGF藥物治療后出現疾病進(jìn)展的晚期腎細胞癌患者。試驗結果顯示，貝組替凡組的中位持續時(shí)間為7.6個(gè)月，而對照組依維莫司僅為3.9個(gè)月。此外，貝組替凡組的12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為33.7%，顯著(zhù)高于對照組的17.6%。在總體反應率方面，貝組替凡組也達到了21.9%，而對照組僅為3.5%。這些數據充分證明了貝組替凡在晚期腎細胞癌治療中的顯著(zhù)療效和優(yōu)勢。
四、安全性與耐受性
除了顯著(zhù)的療效外，貝組替凡的安全性也是其備受關(guān)注的原因之一。在臨床試驗中，貝組替凡的安全性狀況良好，沒(méi)有出現新的安全問(wèn)題。治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率與對照組相似，且3至5級不良事件的百分比也相近。這表明貝組替凡在提供顯著(zhù)療效的同時(shí)，也保持了良好的安全性和耐受性。
對于患者而言，這意味著(zhù)他們可以在接受貝組替凡治療的過(guò)程中，減少因藥物副作用而產(chǎn)生的不適和風(fēng)險。這對于提高患者的生活質(zhì)量、延長(cháng)生存期具有重要意義。
五、貝組替凡的臨床應用前景
貝組替凡的上市，為VHL病相關(guān)癌癥患者提供了新的治療選擇。隨著(zhù)對該藥物研究的深入和臨床應用的推廣，我們可以期待它在以下幾個(gè)方面發(fā)揮更大的作用：
1. 個(gè)性化治療：貝組替凡的療效在不同類(lèi)型的VHL病相關(guān)腫瘤中有所差異。因此，在未來(lái)的臨床實(shí)踐中，可以根據患者的具體病情和腫瘤類(lèi)型，制定個(gè)性化的治療方案，以提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。
2. 聯(lián)合用藥：貝組替凡可以與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，以進(jìn)一步提高療效。例如，在晚期腎細胞癌的治療中，貝組替凡可以與PD-(L)1藥物和抗VEGF藥物等聯(lián)合使用，形成多靶點(diǎn)、多途徑的抗腫瘤治療策略。
3. 長(cháng)期管理：VHL病是一種遺傳性疾病，患者需要長(cháng)期接受治療和監測。貝組替凡作為一種口服藥物，具有方便、易行的特點(diǎn)，適合用于VHL病患者的長(cháng)期管理。通過(guò)定期監測和調整治療方案，可以確保患者獲得最佳的治療效果和生活質(zhì)量。
六、結語(yǔ)
貝組替凡的上市是VHL病相關(guān)癌癥治療領(lǐng)域的一大突破。這款新藥以其顯著(zhù)的療效和良好的安全性，為患者帶來(lái)了新的希望和選擇。隨著(zhù)對該藥物研究的深入和臨床應用的推廣，我們可以期待它在未來(lái)發(fā)揮更大的作用，為更多患者帶來(lái)福音。
參考來(lái)源：
[1] NMPA官網(wǎng)
[2] 默沙東官網(wǎng)
[3] Duan E ,Robinson M ,Davis C , et al.Pediatric patients with von Hippel-Lindau and hemangioblastomas treated successfully with belzutifan.[J].Pediatric blood & cancer,2024,e31371.
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