11月18日，橙帆醫藥宣布與Avenzo Therapeutics達成一項全球戰略合作協(xié)議。據協(xié)議，Avenzo Therapeutics將獲得橙帆醫藥Nectin4/TROP2靶向雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在全球范圍內（不包括大中華區）的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權。而橙帆醫藥將獲得高達5000萬(wàn)美元的首付款及近期里程碑付款，在達成開(kāi)發(fā)、監管審批及銷(xiāo)售的關(guān)鍵里程碑后高達7.5億美元的后續里程碑付款，以及根據授權區域的銷(xiāo)售情況獲取分級特許權使用費。
橙帆醫藥是一家多特異性抗體和ADC發(fā)現與開(kāi)發(fā)的生物技術(shù)公司，自2021年成立以來(lái)已建立起涵蓋十余個(gè)首 創(chuàng )/最 佳多特異性抗體和ADC分子的廣泛研發(fā)管線(xiàn)，這些管線(xiàn)聚焦于腫瘤學(xué)和自身免疫疾病等領(lǐng)域。而且，橙帆醫藥在美國設立了VelaVigo Bio，以推進(jìn)全球范圍內的臨床開(kāi)發(fā)和合作。
此次合作是橙帆醫藥全球化戰略的重要組成部分，也再一次將雙抗ADC推上風(fēng)口浪尖。據不完全統計，在此之前國內已有多款雙抗ADC出海：
● 2023年12月，百利天恒美國全資子公司SystImmune和BMS就百利天恒EGFR/HER3靶向雙抗ADC BL-B01D1達成獨家許可與合作協(xié)議。據協(xié)議，BMS公司將向百利天恒支付8億美元的預付款和高達5億美元的近期或有付款。而百利天恒有資格在實(shí)現開(kāi)發(fā)、監管和銷(xiāo)售業(yè)績(jì)里程碑后獲得最高達71億美元的額外付款，潛在總代價(jià)最高達84億美元。
● 2024年1月，百奧賽圖與Radiance達成一項獨家選擇與授權協(xié)議。據協(xié)議，Radiance有權選擇獲得一款百奧賽圖同類(lèi)首 創(chuàng )全人HER2/TROP2雙抗ADC在全球范圍內的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權。
● 2024年8月，科倫藥業(yè)宣布默沙東將就科倫博泰雙抗ADC項目SKB571行使獨家選擇權，并向科倫博泰支付3750萬(wàn)美元，且待達致特定開(kāi)發(fā)及銷(xiāo)售里程碑后向科倫博泰支付進(jìn)一步里程碑付款。
● 2024年11月，百奧賽圖宣布IDEAYA Biosciences行使選擇權，獲得百奧賽圖B7H3/PTK7靶向雙抗ADC項目IDE034的全球獨家授權。據協(xié)議，百奧賽圖將獲得首付款和選擇權行使費、開(kāi)發(fā)和監管里程碑付款、商業(yè)化里程碑付款以及凈銷(xiāo)售額分成，總額達4.065億美元。
此外，2024年4月，Genmab斥資18億美元收購ProfoundBio（普方生物），將包括EGFR/cMET靶向雙抗ADC PRO1286在內的多款藥物納入囊中。2024年9月，石藥集團與康寧杰瑞還就后者的HER2靶向雙抗ADC JSKN003達成了一項總額高達30.8億元的授權合作。
企業(yè)間的頻繁合作從側面說(shuō)明雙抗ADC非常具有市場(chǎng)前景。國產(chǎn)雙抗ADC的出海表明我國藥企的研發(fā)實(shí)力逐漸受到外企認可，我國藥企在雙抗ADC領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力不可小覷。
ADC、雙抗均是藥物研發(fā)的熱門(mén)賽道，且均已取得很大的成功。而雙抗ADC由雙特異性抗體（BsAb）通過(guò)連接鏈與細胞毒素偶聯(lián)而得，融合了ADC和BsAb的優(yōu)點(diǎn)，是未來(lái)新藥研發(fā)的熱門(mén)方向。目前，在研雙抗ADC可分為兩大類(lèi)，即雙靶點(diǎn)ADC(針對兩個(gè)不同靶點(diǎn)）和雙表位ADC（針對同一靶點(diǎn)不同表位）。
研發(fā)進(jìn)度上，百利天恒的BL-B01D1、康寧杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102進(jìn)展較快，已進(jìn)入3期臨床。其中BL-B01D1是全球首 創(chuàng )EGFR/HER3靶向雙抗ADC，由SystImmune專(zhuān)有的雙特異性抗體和含有穩定、可裂解連接體和拓撲異構酶抑制劑的有效載荷組成。目前，BL-B01D1正在多種腫瘤中開(kāi)展了3期臨床研究，如EGFR突變型和野生型的非小細胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、三陰性乳腺癌以及HER2-HR+乳腺癌。
2024年4月，BL-B01D1被CDE納入突破性治療品種，用于既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線(xiàn)化療（至少一線(xiàn)含鉑）治療失敗的復發(fā)性或轉移性鼻咽癌患者。
2024年5月Lancet Oncol期刊上發(fā)表的BL-B01D1治療局部晚期或轉移性實(shí)體瘤的首次人體、開(kāi)放標簽、多中心1期臨床研究結果顯示：BL-BO1D1具有良好的安全性和抗腫瘤活性。而且，該藥在先前治療過(guò)的實(shí)體瘤患者中表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。
JSKN003是康寧杰瑞利用特有的糖基定點(diǎn)偶聯(lián)平臺自主研發(fā)的一款靶向HER2雙表位的新型ADC。臨床前研究顯示：JSKN003較同類(lèi)藥物具有更好的血清穩定性、更強的旁觀(guān)者殺傷效應和同等的腫瘤殺傷活性，有效地擴大了治療窗。目前，JSKN003針對HER2低表達乳腺癌的臨床研究已進(jìn)入3期階段。
2024 AACR上公布的JSKN003在澳大利亞治療HER2表達晚期實(shí)體瘤的1期臨床研究結果顯示：JSKN003在既往經(jīng)多線(xiàn)系統治療的晚期/轉移性實(shí)體瘤患者中耐受性和安全性良好，且顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。血液毒性和間質(zhì)性肺病（ILD）的發(fā)生率很低。截至數據截止日期，所有患者均已完成劑量限制性毒性（DLT）觀(guān)察期，未發(fā)生DLT事件，MTD尚未達到。
TQB2102是一款靶向HER2兩個(gè)非重疊表位ECD2及ECD4的雙抗ADC。與單抗及單抗ADC相比，TQB2102對腫瘤細胞具有更強的結合、內化效率和殺傷作用，對HER2中低表達的腫瘤具有優(yōu)勢。目前，TQB2102治療HER2低表達復發(fā)/轉移性乳腺癌的3期臨床研究正在進(jìn)行中。
信達生物的IBI3001、映恩生物的DB-1419、普方生物的PRO1286等也已進(jìn)入臨床試驗階段。其中IBI3001是一款EGFR/B7H3靶向雙抗ADC。2024 AACR大會(huì )公布的臨床前研究顯示：該藥在多個(gè)實(shí)體瘤的體內外模型中表現出強效的腫瘤殺傷效果，且有高耐受性，治療窗口高達40倍。目前，IBI3001正在海外開(kāi)展1/2期多中心、開(kāi)放標簽的臨床研究。
DB-1419是一款潛在同類(lèi)首 創(chuàng )B7-H3/PD-L1靶向雙抗ADC，其采用新型結合和內吞機制，相較傳統單抗ADC展現出更為卓越的療效，并能有效克服因單靶點(diǎn)表達下降導致的耐藥性問(wèn)題。臨床前研究表明：DB-1419能夠殺傷癌細胞并進(jìn)行T細胞活化，在免疫重構模型中DB-1419展現出比單特異性B7-H3 ADC更強的腫瘤生長(cháng)抑制活性。2024年9月，DB-1419治療晚期/轉移性實(shí)體瘤的1/2a期首次人體研究獲FDA和TGA批準，并完成首例患者給藥。
PRO1286是一款靶向EGFR/cMET的雙抗ADC，其利用普方專(zhuān)有的平臺精心設計，適用于許多表達EGFR和cMET的腫瘤，無(wú)論是否有靶向基因組改變(AGA)。臨床前研究顯示：PRO1286表現出良好的理化性質(zhì)、PK/PD、抗腫瘤活性和耐受性。2024年9月，PRO1286在國內獲批臨床，用于治療實(shí)體瘤。
此外，國內還有多款雙抗ADC處于臨床前階段，如百奧賽圖的YH012、YH013、BCG011、BCG012和BCG013，康源久遠的JY108、JY207和JY201，橙帆醫藥的VBC101-F11和VBC103，多禧生物的DXC024和DXC025。
整體來(lái)看，雙抗ADC作用靶點(diǎn)、連接技術(shù)和細胞毒素多樣。而且，我國藥企在雙抗ADC領(lǐng)域表現優(yōu)異，且在研藥物進(jìn)展較快。期待在藥企的不懈努力下，雙抗ADC早日迎來(lái)重大突破，造福腫瘤患者。
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