近日，東北制藥發(fā)布公告，擬以約1.87億元的總價(jià)，現(xiàn)金收購(gòu)鼎成肽源70%股權(quán)，繼而獲得該公司控股權(quán)。
鼎成肽源成立于2014年，是一家專注于實(shí)體瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)及轉(zhuǎn)化的研發(fā)型企業(yè)。資料顯示，鼎成肽源目前已形成TCR-T（T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法）和CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）細(xì)胞治療產(chǎn)品完整的技術(shù)平臺(tái)及產(chǎn)品轉(zhuǎn)化體系。
東北制藥始建于1946年，是我國(guó)“四大老牌制藥企業(yè)”之一，素有“新中國(guó)民族制藥工業(yè)搖籃”美譽(yù)。東北制藥從原料藥起步，目前研發(fā)管線已覆蓋傳統(tǒng)制劑生產(chǎn)。不過(guò)多年來(lái)并無(wú)進(jìn)軍創(chuàng)新藥的計(jì)劃，此次收購(gòu)目的即是瞄準(zhǔn)TCR-T，而且公司負(fù)責(zé)人表示，如果此次收購(gòu)成功完成，將安排充足的科研和轉(zhuǎn)化經(jīng)費(fèi)，且“上不封頂”。這對(duì)于長(zhǎng)年研發(fā)費(fèi)用不足1%的東北制藥來(lái)說(shuō)，是一個(gè)巨大轉(zhuǎn)變。
那么，TCR-T有何魅力？
研發(fā)經(jīng)費(fèi)“上不封頂”，老牌藥企尋找“彎道超車(chē)”機(jī)會(huì)
東北制藥于1996年在深交所上市，作為一家傳統(tǒng)藥企，東北制藥主體業(yè)務(wù)分為醫(yī)藥制造和醫(yī)藥商業(yè)。在醫(yī)藥制造上，公司以原料藥和制劑為主，產(chǎn)品覆蓋維生素類(lèi)、抗感染類(lèi)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道類(lèi)、生物診斷制劑等系列。
近年來(lái)，隨著國(guó)家集采縱深推進(jìn)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)的全面開(kāi)展等因素影響，原料藥和仿制藥競(jìng)爭(zhēng)激烈，東北制藥開(kāi)始轉(zhuǎn)型，意在加大創(chuàng)新藥和高技術(shù)門(mén)檻仿制藥方面的研發(fā)力度。
2022年9月，東北制藥宣布與美國(guó)MedAbome公司簽訂協(xié)議，雙方就后者原創(chuàng)性抗體MAb11-22.1達(dá)成轉(zhuǎn)讓合作協(xié)議，將基于該抗體共同開(kāi)發(fā)ADC和CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。為此，東北制藥以自有資金5億元投資設(shè)立全資子公司，以推進(jìn)該引進(jìn)的ADC藥物和CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)合作項(xiàng)目落地。
此次收購(gòu)鼎成肽源，將獲得后者獨(dú)立搭建的核心技術(shù)平臺(tái)，從而進(jìn)行TCR-T、TCR蛋白藥和CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。據(jù)介紹，鼎成肽源針對(duì)胰腺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤，開(kāi)發(fā)了DCTY1101、DCTY1102、DCTY1103共3款TCR-T細(xì)胞治療候選藥物。
今年8月，DCTY1102注射液獲國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療KRAS G12D突變陽(yáng)性、基因型HLA-A*11:01的晚期實(shí)體瘤患者。
東北制藥表示，DCTY1102有望成為全球第二款、國(guó)內(nèi)第一款進(jìn)入I期臨床研究的靶向KRAS-G12D的TCR-T細(xì)胞藥物。
另外，在鼎成肽源最核心的技術(shù)平臺(tái)——TCR序列發(fā)現(xiàn)平臺(tái)支撐下，鼎成肽源有30多個(gè)序列庫(kù)儲(chǔ)備，也奠定其未來(lái)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)。
此次東北制藥采用走捷徑的方式引入早期TCR-T業(yè)務(wù)，能否實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞治療領(lǐng)域的彎道超車(chē)，還具有很大的不確定性。
劍指實(shí)體瘤，TCR-T賽道被賦予期待
TCR-T是一種基于人體T細(xì)胞的免疫治療技術(shù)，主要通過(guò)基因編輯技術(shù)，將能特異性識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞受體（TCR）基因?qū)牖颊咦陨淼腡細(xì)胞內(nèi)，使其表達(dá)外源性TCR，從而具有特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的活性。
目前，在血液瘤領(lǐng)域大獲成功的CAR-T，由于特異性靶標(biāo)的掣肘，在實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。而TCR-T識(shí)別的是多肽-MHC復(fù)合體，能夠更容易浸潤(rùn)到實(shí)體瘤內(nèi)部，大大拓寬了腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。同時(shí)，TCR-T只介導(dǎo)少量細(xì)胞因子的釋放，安全性更優(yōu)。
今年8月，隨著Adaptimune Therapeutics公司的TCR-T療法Tecelra（Afamitresgene autoleucel，Afami-cel）獲FDA批準(zhǔn)上市，TCR-T賽道迎來(lái)熱潮。
Tecelra是全球首 款獲批上市的TCR-T細(xì)胞療法，其獲批用于二線治療既往接受過(guò)化療治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤成人患者，患者腫瘤表達(dá)黑色素瘤協(xié)同抗原4（MAGEA4）且HLA-A*02:01P、HLA-A*02:02P、HLA-A*02:03P、HLA-A*02:06P陽(yáng)性。這在細(xì)胞免疫治療史上具有重大里程碑意義。
本土TCR-T研發(fā)進(jìn)展
由于相較CAR-T療法，TCR-T療法具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因此吸引了國(guó)內(nèi)外眾多藥企參與，TCR在中國(guó)市場(chǎng)僅次于美國(guó)，是全球TCR-T研究第二多的國(guó)家/地區(qū)。國(guó)內(nèi)香雪制藥、天科雅、優(yōu)替濟(jì)生等均有布局。
香雪制藥曾憑借旗下TCR-T療法TAEST16001獲得了市場(chǎng)積極關(guān)注。TAEST16001是香雪自主研發(fā)的一款靶向NY-ESO-1的親和力增強(qiáng)的TCR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，其首個(gè)臨床研究適應(yīng)癥是HLA-A*02:01陽(yáng)性且表達(dá)NY-ESO-1抗原的晚期軟組織肉瘤患者。TAEST16001是中國(guó)首個(gè)獲得IND批件的TCR-T產(chǎn)品，也是中國(guó)唯一進(jìn)入II期臨床的TCR-T產(chǎn)品。
廣東天科雅生物（以下簡(jiǎn)稱天科雅）開(kāi)發(fā)了TCR篩選平臺(tái)TRUST、細(xì)胞改造平臺(tái)CHECK-T、細(xì)胞改造平臺(tái)TURBO-T、病毒轉(zhuǎn)基因載體生產(chǎn)平臺(tái)、NK細(xì)胞平臺(tái)等多個(gè)專有平臺(tái)。旗下TC-N201是一款免疫抑制分子修飾的TCR-T產(chǎn)品，開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為肺癌和消化道腫瘤。TC-E202是天科雅另一款TCR-T產(chǎn)品，是一款工程化分泌抗PD-1單抗的HPV特異性TCR-T細(xì)胞，在編碼HPV16 E6 TCR的同時(shí)，編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區(qū)片段。同時(shí)經(jīng)改造的T細(xì)胞還可以分泌PD-1單鏈抗體，能有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制，增加T細(xì)胞的浸潤(rùn)，增強(qiáng)TC-E202對(duì)實(shí)體瘤的療效。
優(yōu)替濟(jì)生開(kāi)發(fā)的TCR-T產(chǎn)品UTC-LS201，整合了自家的LACO-stim技術(shù)，適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等。
目前TCR-T尚處于臨床早期階段，不過(guò)自從首 款TCR-T療法獲批后，全球細(xì)胞免疫治療行業(yè)為之振奮，未來(lái)3-5年，全球范圍內(nèi)TCR-T細(xì)胞療法有望迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)。
主要參考資料：
1、https://mp.weixin.qq.com/s/jjLeQJgp02vlhhgvD4eNcA
https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c.
2、《細(xì)胞療法的資本博弈：TCR-T的高光時(shí)刻與市場(chǎng)反應(yīng)》，蒲公英Ouryao。
3、《優(yōu)替濟(jì)生：上下而求索，只為挑戰(zhàn)CAR-T治療實(shí)體瘤難題》，醫(yī)谷。
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