根據聯(lián)合國世界衛生組織估計，到2030年，全球更年期女性人口預計將增加到12億，我國的更年期女性超過(guò)2.1億。
高達80%的更年期女性會(huì )經(jīng)歷VMS（Vasomotor symptoms，潮熱），在末次月經(jīng)后平均持續7至10年，其中三分之一的女性報告會(huì )出現非常頻繁或嚴重的癥狀。
HRT（hormone replacement therapy，激素替代療法）是目前批準用于治療VMS的標準療法。但是，有許多女性由于醫療禁忌癥（如激素相關(guān)癌癥）或療法風(fēng)險，不適合或拒絕接受激素治療。
新的創(chuàng )新療法亟待出世。
激素敏感患者的標準療法缺位
VMS癥狀會(huì )對睡眠、情緒、認知功能、社交互動(dòng)、人際關(guān)系和工作表現產(chǎn)生極大的負面影響，導致疲勞、焦慮、抑郁等。
從全球市場(chǎng)來(lái)看，根據Gandview的報告，2022年全球更年期市場(chǎng)規模為169億美元，預計2023年至2030年的復合年增長(cháng)率(CAGR)將達到5.33%，總額突破250億美元。
從國內市場(chǎng)來(lái)看，2020年我國更年期用藥行業(yè)市場(chǎng)規模為107.7億元，同比增長(cháng)10.8%。2021年市場(chǎng)規模達到119.27億元，同比增長(cháng)12.5%。經(jīng)機構預測，至2030年，市場(chǎng)規模預計突破300億元。
隨著(zhù)人口老齡化加劇，更年期藥物市場(chǎng)規模將持續上漲。
目前VMS治療藥物按時(shí)間線(xiàn)與作用機制主要可以分為3種，HRT藥物、HRT替代藥物、神經(jīng)激肽受體拮抗劑。
表1 VMS治療藥物分類(lèi)
數據來(lái)源：公開(kāi)資料整理
截至目前，HRT仍然是治療VMS的金標準，但是HRT并非適合所有人。
有些人可能有對HRT成分的過(guò)敏反應，或者存在患乳腺癌、子宮內膜癌、血栓形成等重大健康風(fēng)險的情況下，不適合接受HRT。此外，HRT也存在一些風(fēng)險，如卒中和血栓形成的風(fēng)險增加。
文獻顯示，HRT不適用于激素敏感的癌癥，雌激素在理論上對表達雌激素受體(ER)和/或使用抗雌激素治療的腫瘤構成危險。并且，一項研究顯示更年期癥狀和疼痛會(huì )降低乳腺癌輔助內分泌治療的依從性，從而導致多達50%的婦女死亡率可能上升20%。
雖然出現一些替代HRT治療的辦法，包括SSRIS、加巴噴丁/普瑞巴林等。但由于藥物設計之初并非用于VMS，這些通過(guò)拓展適應癥而來(lái)的藥物療法通常不如HRT有效，而且往往受到副作用的限制。
因此，目前還沒(méi)有治療激素敏感患者（如乳腺癌患者）的VMS標準療法。
新療法的「雙雄大戰」
眾所周知，哺乳動(dòng)物的生殖功能主要受到下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）的調控，性腺接收到來(lái)自上游的信號刺激后分泌相應性激素，且可以通過(guò)正負反饋對下丘腦與垂體進(jìn)行調控。
與HRT療法的“缺啥補啥”不同，神經(jīng)激肽受體拮抗劑著(zhù)眼于從生殖控制途徑的上游來(lái)治療VMS。
根據遺傳證據表明，kisspeptin以及NKB（neurokininB，神經(jīng)激肽B）及其受體NK3R對人類(lèi)青春期和成年兩性的生殖功能起著(zhù)重要作用。這兩種神經(jīng)肽被證明在一組下丘腦神經(jīng)元中部分共定位，且與Dy(opioid neuropeptide dynorphin，阿 片類(lèi)神經(jīng)肽強啡肽)共定位，因此，這些神經(jīng)元被稱(chēng)為“KNDy”神經(jīng)元。大量研究探索它們在控制促性腺激素釋放激素(GnRH)中的作用，因此成為哺乳動(dòng)物生殖的主要調節器。
研究發(fā)現NKB在絕經(jīng)后女性的下丘腦中過(guò)度表達，且介導與更年期雌激素缺乏相關(guān)的VMS。
因此，NKB/NK3成了治療VMS的潛力靶點(diǎn)。
圖1 NKB/NK3的作用機制
圖片來(lái)源：參考來(lái)源4
截至目前，商業(yè)化進(jìn)度最快的是安斯泰來(lái)的Fezolinetant（非唑奈坦）與拜耳的Elinzanetant（依林奈坦）。
安斯泰來(lái)的Fezolinetant是全球首 款非激素類(lèi)NK3R拮抗劑，分別在2023年5月和12月在美國和歐洲獲批，商品名為Veozah?和Veoza?。此外，其在中國進(jìn)行的III期MOONLIGHT3研究也取得了積極的關(guān)鍵結果。
據Evaluate Pharma公司預測，到2028年，Fezolinetant的銷(xiāo)售額將達到19億美元，將成為安斯泰來(lái)的又一重磅炸 彈藥物。
至此，安斯泰來(lái)開(kāi)啟了VMS治療的新時(shí)代。
Elinzanetant緊跟其后，2024年10月9日，拜耳宣布美國食品藥品監督管理局（FDA）接受了Elinzanetant的新藥申請。隨后在2024年10月15日，拜耳已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了Elinzanetant的上市許可申請（MAA）。
Elinzanetant是首 個(gè)雙重神經(jīng)激肽-1和3（NK-1和3）受體拮抗劑，與其他類(lèi)似藥物在發(fā)展中的不同之處在于它同時(shí)靶向NK1和NK3受體。目前，有證據支持NK3R和NK1R共同參與熱調節的中樞調控。
從三期臨床結果做個(gè)簡(jiǎn)單對比，首先，無(wú)論是Fezolinetant還是Elinzanetant相較于安慰劑，都能顯著(zhù)降低VMS的發(fā)作頻率。
表2 Fezolinetant與Elinzanetant藥效對比
數據來(lái)源：參考來(lái)源4、6
但從降低數值上來(lái)看，似乎Elinzanetant略有提升，原因可能在于其同時(shí)靶向NK1和NK3受體，從而提升了其藥效。
因此，相信Elinzanetant上市之后將為拜耳帶來(lái)驚喜，并對Fezolinetant造成沖擊。
對Fezolinetant而言，如何利用自己“first in class”的先發(fā)優(yōu)勢，快速“跑 馬圈地”才是正途。
目前Fezolinetant已經(jīng)涵蓋了血管疾病、潮熱、平滑肌瘤、多囊卵巢綜合征、腎臟疾病等多種適應癥。在VMS的開(kāi)發(fā)方面，目前除了在美國、歐洲獲得批準外，Fezolinetant還已經(jīng)進(jìn)入英國、加拿大和西班牙、中國的臨床3期試驗階段。
此外，2024年10月10日，安斯泰來(lái)宣布月底將在世界更年期大會(huì )期間對Fezolinetant進(jìn)行四次口頭報告和兩次海報展示。
競速賽的槍聲已經(jīng)打響。
除了進(jìn)展最快的Fezolinetant、Elinzanetant外，數據統計，目前全球共有25款靶向NK3的藥物，但大多數研究已終止或無(wú)進(jìn)展，剩下處于正常開(kāi)發(fā)狀態(tài)的包括Sojournix的SJX-653、賽諾菲的奧沙奈坦、Biorbyt的SCH-206272，但進(jìn)度緩慢。
短期內，神經(jīng)激肽受體拮抗劑這一創(chuàng )新療法市場(chǎng)都將是Fezolinetant、Elinzanetant的雙人舞臺，之后誰(shuí)將拿下“神經(jīng)激肽受體拮抗劑藥王”之稱(chēng)，我們拭目以待。
參考來(lái)源：
1、Efficacy and safety of elinzanetant,a selective neurokinin-1,3 receptor antagonist for vasomotor symptoms:a dose-finding clinical trial(SWITCH-1).DOI:10.1097/GME.0000000000002138
2、Non-hormonal pharmacological interventions for managing vasomotor symptoms-how can we help:2024 landscape.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.09.013
3、《中國更年期用藥行業(yè)市場(chǎng)前瞻與投資戰略規劃分析報告》，智研瞻產(chǎn)業(yè)研究院
4、Elinzanetant:a phase III therapy for postmenopausal patients with vasomotor symptoms.https://doi.org/10.1080/13543784.2024.2305122
5、Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause:A Phase 3 RCT.https://doi.org/10.1210/clinem/dgad058
6、Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials.AMA.Published online August 22,2024.doi:10.1001/jama.2024.14618
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
